Диссертация (1139571), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Участие S. pneumoniae вэтиологической структуре этого жизнеугрожающего заболевания составляет15,2% [43]. Также этот патоген является одним из этиологических агентовтяжелых инвазивных инфекций, в том числе пневмонии с бактериемией, сепсиса[49, 168, 363].Пневмококки по составу капсульных полисахаридов неоднородны, и внастоящее время их серотиповой состав включает 92 капсульных варианта,объединенных в 21 серогруппу, состоящую из 65 серотипов и 27 индивидуальных47серотипов.
Однако чаще всего заболевания вызывает ограниченное числосеротипов(этопервые30серотипов),срединихнаиболееширокораспространены серогруппы/серотипы: 1, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 18, 19, 23. Средиразнообразия серотиповых вариантов S. pneumoniae выделяются вирулентныесеротипы, чаще других приводящих к тяжелым инфекционным процессам.
Так,серотипы 1, 3, 14 и 5 часто ассоциированы с осложненными пневмониями:плевритами, деструктивными и некротизирующими процессами в легких [32, 168,238, 318, 169]. К преобладающим серотипам S. pneumoniae, вызывающим у детейгнойные менингиты, относятся 19F,14, 18C, 5 и серогруппа 6 [50, 77, 363].Знания о распространенности отдельных серотипов легли в основу созданияпервой коньюгированной полисахаридной пневмококковой вакцины (ПКВ7). Внее вошли антигены семи серотипов пневмококка: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F,которые охватывали 86% всех инвазивных инфекций у детей первых лет жизни вСША и 74% в Европе.
В 2000 г. началась массовая вакцинация ПКВ7, чтопривело к исчезновению серотипов пневмококков, входящих в ее состав [377, 56,321] и в течение нескольких лет резко снизилась частота ИПИ, вызванныхвакцинными серотипами пневмококка. Сократилась и доля ПКВ7-серотипов вциркулирующем пуле пневмококков. Так, в США в 2010-2011 было отмеченопрактически полное исчезновение инвазивных и неинвазивных изолятов ПВК7серотипов (снижение до 3,8% и 4,2 % соответственно) [321]. Сходнаязакономерность наблюдалась и в других странах, где ввели вакцинацию ПКВ7 внациональный календарь прививок [202].
Выход из циркуляции вакцинныхсеротипов пневмококка повысил значение невакцинных серотипов. Особуютревогу вызвал рост штаммов в популяции пневмококка серотипа 19А, которыйотличается множественной устойчивостью к антибиотикам.Таким образом, ПКВ оказывает выраженный эффект на эпидемиологиюсерогрупп пневмококка в тех странах, где эта вакцина включена в национальныекалендари прививок. В РФ лицензированы три ПКВ: 7-валентная, содержащаясеротипы: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F и 23F; 10-валентная (ПКВ7 + серотипы 1, 5, 7F)и 13-валентная (ПКВ10 + серотипы 3, 6А, 19А).48Изучение серотипового пейзажа пневмококков в РФ проводилось с конца1980-х гг.
В работах В.К. Таточенко и Л.К. Катосовой, относящихся к 1990-м гг.,было показано, что в зависимости от региона страны серотипы, входящие в ПВК7,составляли 51-68% инвазивных штаммов и 70-89% штаммов, выделенных относителей. Умеренное покрытие инвазивных штаммов ПКВ7 объяснялосьвысокой долей серотипов 1, 3 и 5, которые не входят в ПКВ7, в то время как ихсуммарное долевое участие в отдельных регионах превышало 40% [32].Исследования Р.С. Козлова (1999-2004 гг.) показали, что серотипы ПКВ7охватывали 62% резистентных штаммов пневмококка в европейской части Россиии только 50% - в азиатской [39].
В последние годы было выполнено несколькопроектов по уточнению современного серотипового пейзажа пневмококков [85,38, 40, 57, 12]. Результаты этих исследований показывают преобладание всовременном спектре cеротипа 14 и серогрупп 6, 19, 23. Число инвазивныхизолятовпневмококка,полученныхитипированныхвотечественныхисследованиях невелико, всего несколько десятков.
Однако даже небольшоечисло изолятов показывает главенство серотипов 19F (25%) и 14 (19%) приинвазивных инфекциях в России, как и в других странах до введения вакцинации[38, 41].Серьезнойнеуклонныйпроблемойростантибактериальнымилеченияпневмококковыхраспространениепрепаратам,винфекцийрезистентностипервуюочередькявляетсямикроорганизмакпенициллинамимакролидам. Распространение резистентных штаммов носит глобальный характерс большими колебаниями по странам: варьирование уровня устойчивых кпенициллину штаммов S. pneumoniae в странах Европы находится в пределах от1-5% до 25-50%, а глобальная доля нечувствительных к пенициллинупневмококков достигает 33% [316, 246, 202].Нерациональное использование антибиотиков привело к появлению ираспространению антибиотикорезистентных штаммов пневмококков.
Обычноуровень резистентности пневмококка к пенициллину пропорционален уровнюпотребления антибиотиков. Так, во Франции наблюдался самый высокий уровень49назначенияиприемаантибиотикови,какследствие,наибольшеераспространение нечувствительных штаммов пневмококков (более 40%). ВНидерландах, напротив, самый низкий уровень употребления антибиотиков вЕвропе сочетается с невысокой резистентностью пневмококка (менее 5%) [193,140]. Распространение резистентных штаммов пневмококка происходит восновном среди детской популяции, так как здесь имеет место высокая частотаносительства и частое назначение антибактериальной терапии, что создаетблагоприятную среду для селекции и закрепления резистентных форм бактерий[140, 202, 246, 207].В Австралии в 1967 году был описан первый штамм пневмококка сосниженной чувствительностью к пенициллину, МПК которого составляла 0,6мкг/мл, и резистентностью к тетрациклину.
В 1974 г. появились сообщения обизолятах,резистентныхвысокорезистентныекштаммыпенициллину,изотносилисьсеротипамкНовойГвинеи.6Аи19АЭтиихарактеризовались полирезистентностью. В 1979 г. в Испании у взрослогопациента с пневмонией из крови впервые был выделен штамм пневмококка сМПК пенициллина 0,5 мкг/мл. В 1980-х гг. из разных стран стали поступатьсообщения о росте антибиотикорезистентности пневмококка. Появилось понятие«полирезистентность» или МЛУ [202, 246, 378, 137].Серотипы 19A, 19F, 23F, 14 и серогруппа 6 обладают наибольшейантибиотикорезистентностью и нередко обладают МЛУ [26].
После внедрения внациональные календари ПКВ7 во многих странах наблюдалось значимоеснижение резистентности за счет выхода из циркуляции устойчивых вакцинныхсеротипов и серотипа 6А. Так, во Франции в период с 2001 по 2006 гг. отмеченоснижение устойчивости пневмококка к бета-лактамным антибиотикам с 52% до38% [242]. Сходные данные получены и в США, где в 2010 г. только 11% всехизолятов были устойчивы или умеренно резистентны к пенициллину посравнению с 25% в 2008 г [321].
Однако благодаря явлению замещения впоствакцинальном периоде постепенно начала увеличиваться доля резистентныхсеротипов пневмококка, не входящих в вакцину. Серьезную проблему и50обеспокоенность вызывает распространение серотипа 19А, не входящего в ПКВ7.Кроме высокой инвазивности, серотип 19А может приобретать МЛУ.
Интересно,что этот серотип появился в некоторых странах до введения ПКВ7. Например, вЮжной Корее в период с 1991-2006 гг его доля выросла с 3 до 18%, и до началавакцинации серотип 19А стал самым распространенным инвазивным серотипом удетей младше 5 лет [341]. Следует также отметить, что и в других странах послевнедрения ПКВ7 в календарь прививок увеличилось число осложненныхпневмоний, вызванных такими серотипами, как 1 и 3, котрые не входят в ПКВ7[157]. Исследования, проведенные в РФ в 2000-е гг, показали меньшуюраспространенность резистентных к антибиотикам штаммов пневмококка: долянечувствительных к пенициллину носоглоточных изолятов не превышала 10%, адоля резистентных изолятов к макролидам составила 5% [343, 38]. По другимданным, уровень устойчивых к пенициллину S.
pneumoniae менялся от 3 до 24% взависимостиотрегионаипериодавыделения.Частотавстречаемостипневмококков, имеющих сниженную чувствительность к пенициллину (МПК от0,120 до 1 мг/л), среди инвазивных штаммов, выделенных от пациентов сменингитом, достигала 24% [72, 23, 17]. Недавно завершенное в РФ исследованиепоказалотревожнуюпневмококка[261].тенденциюБылонарастанияпроанализированноантибиотикорезистентностиболее800клиническихнеинвазивных штаммов S.
pneumoniae, собранных за период 2009-2013 гг.,распространенность устойчивых к пенициллину изолятов составила 28%, арезистентностью к макролидам обладали 26% пневмококков. Эти данныесвидетельствуют о быстром росте резистентности S. pneumoniae в РФ в последниегоды и совпадают с глобальной тенденцией быстрого распространениярезистентности, когда устойчивость к пенициллину и макролидам во многихрегионах выросла практически с нуля до 25-50% и более [202, 316].Резистентность к бета-лактамным антибиотикам появляется при развитиимозаицизма генов пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), которые снижаютспособность молекул антибиотика связываться с ПСБ. Всего у пневмококкаописано шесть ПСБ, но основная доля резистентности связана с мутациями в трех51из них – ПСБ1а, ПСБ2b и ПСБ2x. Нуклеотидные последовательности мозаичныхПСБ-генов более чем на 20% могут отличаться от немозаичных аллелей, чтосвидетельствуетонепневмококковомпроисхожденииданныхпоследовательностей.
Предполагают, что мозаичные блоки генетическогоматериала в генах PBP возникают у других стрептококков-комменсаловвследствие точечных мутаций, а затем интегрируются пневмококками за счетгоризонатльного переноса [140, 390].Резистентность к макролидам определяется двумя главными механизмами:изменением мишени связывания и эффлюксом антибиотика из бактериальнойклетки. Изменение мишени обусловленно модификацией сайта связываниямакролидов с 23S pРНК вследствие ее метилирования, что приводит к нарушениювзаимодействия антибиотика с мишенью. Метилирование осуществляетсяферментом метилазой, который кодируется геном erm (англ.
erythromycinribosome methylation), и обусловливает высокий уровень устойчивости кмакролидам. Этот ген ассоциирован с транспозонами и может локализоваться ина плазмидах, и на хромосомах. В настоящее время описано около 20разновидностей erm, но наибольшее значение для формирования резистентностиу пневмококка к макролидам играет вариант ermB. У большинства пневмококков,имеющих ermВ, проявляется перекрестная резистентность, распространяющаясяна все макролиды, а также линкозамиды и стрептограмин В, так как их мишеничастично перекрываются.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
