Диссертация (1139571), страница 25
Текст из файла (страница 25)
перекрестную устойчивость к макролидам, линкозамидам и стрептограминам[149]. Лишь небольшая доля (18,7%) ERY-резистентных пневмококков, несущихmef, сохраняла чувствительность к CLI (М-фенотип). Таким образом, iMLSBфенотип имела почти пятая часть всех CLI-резистентных пневмококков. Этоподтверждает целесообразность оценки индуцибельной резистентности к CLI уERY-резистентных/CLI-чувствительныхизолятов,котораянапрактикепроводится редко, несмотря на наличие рекомендаций [33, 347].Доминирование в России ermB-ассоциированных механизмов устойчивостипневмококков описывалось ранее как нами [261], так и другими исследователями[317].
Анализ изолятов 2003-2005 гг. показал наличие устойчивости к ERY в11,1% случаев, при этом ген ermB был обнаружен у 80% ERY-резистентныхпневмококков [317]. В их числе примерно равная доля изолятов обладалаиндуцибельным (41%) или конститутивным (39%) MLSB-фенотипом, остальные(20%) имели М-фенотип. Сравнение этих результатов с нашими даннымиуказывает на увеличение распространенности пневмококков с сMLSB-фенотипом(69,4%) за счет снижения доли изолятов с индуцибельной резистентностью(17,9%). Интересно, что в нашей выборке из 40 пневмококков с iMLSB-фенотипом26 (65%) изолятов принадлежало к серотипу 14 и семь (18%) изолятов – ксеротипу 6В, тогда как в сообщении Reinert R. и соавт.
более 50% iMLSB-изолятовотносились к серотипу 6В, а серотип 14 вообще не встречался в числе ERYрезистентных пневмококков [317]. Это свидетельствует о существенных сдвигах впневмококковой популяции на молекулярно-генетическом уровне, которыеспособствуют отбору и экспансии наиболее адаптированных клонов [210].Таким образом, наши данные и ряд других исследований свидетельствуют онарастании устойчивости пневмококков к макролидам, которая достигла впоследние годы 35-45%, по меньшей мере в европейской части России. Болеетого, преобладание механизмов резистентности, связанных с метилированиеммишени, не дает больших преимуществ линкозамидам и 16-членным макролидам170[241, 241]. Это ставит под вопрос адекватность использования указанных группАМП в качестве эмпирической терапии пневмококковых инфекций.Более благоприятной выглядит ситуация с резистентностью в азиатскойчасти России.
Так, в Хабаровском крае доля PEN-устойчивых пневмококковсоставила 26%, а ERY-резистентность варьировала от 13% до 19% (исследовали68 изолятов) [86]. В Красноярске было показано наличие устойчивости к PEN у7% пневмококков, к ERY у 17%, к CLI 10% (исследовали 30 изолятов) [63].Очевидно, что данных из небольших выборок недостаточно для уверенныхвыводов о положении в целом, тем более что в этих регионах требуется особеннотщательное наблюдение за резистентностью и ее динамикой. Это связано сгеографической близостью стран Юго-Восточной Азии, прежде всего Китая, гдеуровень резистентности пневмококков один из самых высоких в мире: доля PENнечувствительных пневмококков приближается к 70%, а резистентность к ERY иCLI превышает 90% [219].В целом, наши данные сопоставимы с результатами оценки уровнярезистентности пневмококков в странах Европы, проведенной в 2009-2012 гг.:нечувствительность к PEN составила 28,9%, к ERY – 28,5%, к CLI – 19,5%, а кAMX были устойчивы менее 5% изолятов [352].Активность представителей других групп АМП, включая SXT, TET и CHL,продемонстрировалазначимыеповышающиесятренды.Исследованныепневмококки оказались наименее резистентны к CHL (4,3% по выборке в целом),а доля SXT- и TET-резистентных изолятов в 2016 г.
составила 37,6% и 29%соответственно.Важноподчеркнуть,чтоустойчивостькАМПконцентрироваласьпреимущественно среди пневмококков серогрупп/серотипов 6, 14, 19, 23F,которые включали более 90% резистентных изолятов. Именно за счет этихсеровариантов пневмококков возросла устойчивость к β-лактамам и макролидампо популяции в целом. В связи с тем, что имеющиеся ПКВ перекрывают этисеротипы, с ростом охвата вакцинацией можно ожидать снижения уровня171устойчивости за счет выхода из циркуляции резистентных вакцинных серотипов,как это наблюдали в других странах в пост-ПКВ периоде [221, 320].Таким образом, представленная работа является первым исследованием, вкотором проведен динамический анализ большой выборки носоглоточныхизолятов пневмококков, полученных у детей в крупнейшем по населению регионеРоссии.
Наши данные показали, что за семь лет наблюдения в отсутствие крупныхсдвигов в структуре серотипов ситуация с устойчивостью пневмококков к βлактамам и макролидам развивалась неблагоприятно. Это еще раз подчеркиваетнеобходимость проведения мероприятий по рационализации использованияАМП. Продолжение работы по сбору и анализу данных о структуре серотиповпневмококков и их устойчивости к АМП в пост-ПКВ периоде позволит оценитьэффективность вакцинации и наметить направления для разработки новыхвакцин.S. pneumoniae, серотип 14Описанные особенности клонов пневмококков серотипа 14 позволяютсделать предположение о том, что главным конкурентным преимуществомСС143, способствовавшим пролиферации этого клона, стала устойчивость кмакролидам, ассоциированная с носительством гена ermB. Вероятно, что ведущейдвижущей силой клональной эволюции в этом случае явилась существующаянерациональная практика использования антибиотиков, особенно в педиатрии.Так, по данным многоцентрового исследования ПАТРИОТ (2011-2013 гг.) до 40%назначений антибиотиков детям при острых респираторных инфекциях вамбулаторных условиях были необоснованными, при этом в числе лидеров средииспользуемых препаратов находились макролиды (азитромицин), на которыеприходилось 22% назначений [312, 66].
Фармакодинамические характеристикиазитромицина могут способствовать отбору макролид-резистентных клоновпневмококков, большинство из которых обладают множественной устойчивостьюи к другим группам АМП [108, 150].172S. pneumoniae, серотип 19 АВ настоящем исследовании мы проанализировали выборку пневмококковсеротипа 19А, собранных в период с 2002 по 2013 гг. в нескольких регионахРоссии. В ней доминировали четыре клональных комплекса, включая CC156,CC230, CC320 и CC663, которые составили 80% всей коллекции. Перечисленныеклональныелиниисвязанысглавнымимеждународнымиклонами,циркулирующими по всему миру. CC156 наименее представителен средипневмококков серотипа 19А, и его распространенность существенно неизменилась под влиянием ПКВ [112, 151, 274, 331].
Похожая картина сложилась склоном PMEN Columbia23F-26, к которому по результатам eBURST-анализа былаотнесена наша клональная группа ST663 [112, 273]. Литературные сообщения опневмококках ST663 единичны, однако свидетельствуют об их высокойустойчивости к β-лактамным антибиотикам и связи с тяжелыми ИПИ [337, 266].ST66319А-пневмококки имели заметную распространенность (9,6%) в период довведения ПКВ7 в Болгарии [331]. В настоящем исследовании CC663 доминировалв европейской части России в 2003 году.
Интересно, что самый первый изолят19А-пневмококкасST663,зарегистрированныйвбазеданныхpubmlst.org/spneumoniae, был выделен в России в 1987 году [278]. Таким образом,возможно,чтоST663иродственныесиквенс-типыбылилокальнораспространены в Восточной Европе в 1990-х и начале 2000-х годов. Следуетотметить, что в течение периода исследования мы не обнаружили ни одногоизолята, принадлежащего к CC199, который был широко распространен в преПКВ7 период в США и Европе [361, 274].В отличие от клонов, описанных выше, в пост-ПКВ7 период существенновозросла доля CC230 и CC320.
В то время как экспансия CC230 была отмеченалишь в нескольких странах, таких как Германия и Португалия [362, 98], CC320 внастоящее время является одним из наиболее распространенных клонов 19Апневмококков на многих территориях, включая США, Канаду, Италию, Испанию[112, 274, 182, 192]. Наши результаты показали, что в 2010-2013 гг. CC230 и173CC320, которые в основном вытеснили CC156 и CC663, составляли более 70%пневмококков серотипа 19А, циркулирующих в европейской части России. 19Апневмококки СС320 описаны в России, начиная с 2010 года [72]. Мы обнаружилитолько два сиквенс-типа, связанных с CC320, включая идентификационный дляэтого клона ST320 и новый ST9656, впервые выявленный в России. Тот факт, чтоописанная нами коллекция изолятов была собрана до включения ПКВ вНациональный календарь профилактических прививок в 2014 году, допускаетпредположениеоПКВ-независимойэволюцииклональнойструктурыпневмококков серотипа 19А в России, как это случилось и в некоторых другихрегионах [133, 217].
Экспансия лишь небольшого числа клонов серотипа 19Апредполагает наличие у них конкурентных преимуществ на уровне генотипа.Помимо ПКВ7-опосредованного отбора, клональный успех CC320 и другихклонов 19А-пневмококков может быть связан с селективным давлениемантибиотиков [210, 334]. Действительно, все исследованные нами изоляты CC320имели МЛУ с высокими значениями МПК β-лактамов, что согласуется с даннымидругих авторов [112, 150]. Вместе с тем, в европейской части России CC320заменилдругойрезистентныйклон,CC663,чтопредполагалоучастиедополнительных бактериальных факторов в обеспечении конкурентоспособности.В частности, в модельных исследованиях на мышах 19А-пневмокки, относящиесяк ST320, отличались высокой колонизационной активностью по сравнению сбактериями ST236, предшественника ST320 [217].
Повышенная способность кколонизации клона CC320 может быть связана с наличием пилей PI1 и PI2 [154,270,389,274,362],которыеспособствуютадгезиипневмококковнаэукариотических клетках [261]. В настоящем исследовании CC320 былединственной клональной линией, обладающей пилями двух типов, в то время какизоляты CC663 имели только PI1. Наличие пилей является клональнымпризнаком [389, 38], и большинство нечувствительных к антибиотикам клоновобладают этими структурами [119].174Такимобразом,сочетаниеобладанияпилямииустойчивостикантимикробным препаратам может обеспечивать конкурентные преимуществаподобным клональным линиям.Все изоляты CC156, CC320 и CC663 имели значения МПК пенициллина ≥1мг/л, в то время как представители CC230 обладали умеренными и низкимизначениямиМПКамоксициллинуичувствительностьпневмококковпенициллинаицефтриаксону.кимелабылиЭтоβ-лактамнымполностьюсвидетельствовалоантибиотикамклональныйчувствительныхарактер.Уотом,исследованныхпневмококковкчто19А-основныммеханизмом резистентности к β-лактамным антибиотикам является модификацияПСБ [203].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
