Диссертация (1139568), страница 44
Текст из файла (страница 44)
количество (%)Уровень заболеваемостивыше среднегоУровень заболеваемостиниже среднегоВсегоИсходные данные, количество городов,абс. количество (%)УровеньУровеньзаболеваемостизаболеваемостивыше среднегониже среднегоВсего, абс.количество (%)2 (66,67)1 (33,33)3 (100)1 (16,67)5 (83,33)6 (100)3 (33,33)6 (66,67)9 (100)С помощью логит-модели была подтверждена низкая распространенность ГА впяти городах из шести (г. Кувандык, г. Бугуруслан, г. Оренбург, г. Гай, г.
Бузулук,г. Соль-Илецк) с зарегистрированным низким уровнем общей заболеваемости ГА,что составило 83,33%. Прогнозы модели относительно высокого уровнязаболеваемости оказались ложными в 1 случае из 3 (33,33%), прогнозыотносительно низкого уровня заболеваемости оказались ложным в одном случаеиз 6 (16,67%). В целом представленная логит-модель (3) корректно распознала 7городов, т.е.
77,78% всех наблюдений.267На основании данных таблицы 59 были определены качественныехарактеристикимодели:чувствительностьиспецифичность[17].Чувствительность модели, рассчитанная как отношение истинно-положительныхрезультатов к общему количеству городов с изучаемыми взаимосвязями общейзаболеваемости ГА и содержанием в почве металлов, составила 66,67%.Специфичность, являющаяся отношением истинно-отрицательных результатов кобщему количеству городов с изучаемыми параметрами, равна 83,33%.Графическое представление о прогностической ценности логит-модели (4)0.500.000.25Sensitivity0.751.00дает проведенный ROC-анализ (рисунок 95).Рисунок 95 – ROC-кривая прогнозирования уровня общей заболеваемостигнезднойалопециейвзависимостиотагрегированныхпоказателейсодержания металлов в почвеГрафик ROC-кривой показывает зависимость количества правильнораспознанных муниципальных образований от количества неверно распознанныхгородов.
Для численного выражения качества модели использован показательплощади под ROC-кривой AUC (Area Under Curve), которая в данном случаесоставляет 0,9444. Согласно экспертной шкале для значений AUC, интервал от 0,9до 1,0 соответствует отличному качеству модели [25].268Поступление металлов из почвы в организм человека возможно путемвдыхания пыли, содержащей почвенные частицы и потребления агрокультур,выращенных на почвах, загрязненных тяжелыми металлами. В результатепроцессов абсорбции и распределения тяжелые металлы с током крови поступаютв дерму, при этом из кровеносной системы дермального сосочка онидиффундируют в клетки матрикса волоса и затем необратимо интегрируются вего структуру [314].
Вероятно, тяжелые металлы, поступая в зону матриксаанагеновых волосяных фолликулов, где локализуются метаболически активныепролиферирующие кератиноциты и меланоциты, реализуют свои токсическиеэффектыи,какпоказаноапоптотическую активностьвмодельномкератиноцитовэксперименте,(см.главу 5).модулируютВчастности,энтеральное поступление в организм мышей растворов солей никеля, хрома исвинца приводило к увеличению апоптоза кератиноцитов. Последний, вероятно,опосредован активацией процессов свободнорадикального окисления, в том числеПОЛ [104, 358, 399, 438]. Участие окислительного стресса в патогенезе ГАподтверждается обнаружением высокого уровня МДА в сыворотке крови больныхГА (см. главу 3).
При этом у пациентов с ГА имела место повышенная активностьСОД на фоне снижения ферментативной активности каталазы, вероятным итогомчего является накопление пероксида водорода. С одной стороны, имеющее местоу больных ГА внутриклеточное накопление переходных металлов (железа, меди,хрома) приводит к их взаимодействию с пероксидом водорода с образованиемвысокореактивного гидроксильного радикала, что усугубляет окислительныйстресс. С другой стороны, воздействие пероксида водорода инициирует синтезкератиноцитами хемокина CXCL16, что было доказано экспериментально [435].CD8+ Т-клетки, экспрессирующие, как рецепторы к хемокину CXCL16, так икожный лимфоцитарный антиген (cutaneous lymphocyte antigen – CLA),обеспечивающий их хоуминг-эффект в кожу, посредством соединения CLA сCD62E на эндотелии посткапиллярных венул дермы [424], первоначальнопроникают в дерму, а затем, обладая эпидермотропизмом [37], в эпидермис ипроксимальный фолликулярный эпителий [68].
Наиболее значимым, с точки269зрения патогенеза ГА, является синтезируемый CD8+ Т-клетками ИФН-γ.Увеличение внутрифолликулярного уровня данного цитокина инициируетключевое событие в патогенезе ГА – утрату волосяным фолликулом иммуннойпривилегии [305, 360], механизм и последствия которого подробно описаны вглаве 6.
При этом, вероятно, имеет место нарушение функциональной активностиТ-клеток, что поддерживает аутоагрессию против аутоантигенов кератиноцитови/или меланоцитов анагенового волосяного фолликула. Это обусловленополиморфизмом гена CTLA4/ICOS, ассоциация которого с фенотипом ГАподтвержденавнастоящемисследовании(см.главу6).Вусловияхокислительного стресса активируются антиоксидантные системы, в том числе,усиливается экспрессия гена PRDX5, ассоциация которого с ГА также былаподтверждена на примере популяции Оренбургской области (см.
главу 6). Важноотметить, что с активацией работы данного гена связывают выживаниеповрежденных клеток волосяных фолликулов [293]. Однако процесс аутофагии,заключающийсявлизосомальнойдеградацииповрежденныхклеточныхмолекулярных соединений и органелл [165], у больных ГА может быть нарушенвследствие полиморфизма гена STX17 (см. главу 6), что будет способствоватьподдержанию аутоиммунного воспаления. Вместе с тем увеличение апоптозакератиноцитоввследствиевоздействиятяжелых металлов,доказанноевмодельном эксперименте и возможное у человека, должно сопровождатьсяадекватной утилизацией апоптотического материала посредством эффероцитоза(удаления апоптотических телец фагоцитарной системой) [205]. Возможнаядисрегуляция апоптоза с нарушением клиренса апоптотического материалаприводит к высвобождению ассоциированных с повреждением молекулярныхпаттернов (damage associated molecular pattern, DAMP) [205], что можетинициировать и поддерживать аутоиммунный процесс [161, 172, 379, 599].
Крометого, ионы Ni2+, накопление которых в структуре волос установлено у больныхГА, способны вытеснять ионы Zn2+ из цинк-пальцевых белков, выполняющихключевые функции в пролиферирующих тканях [577]. В связи с этим важноотметить, что к указанному семейству белков относится и белковый продукт гена270IKZF4 [257, 258, 293], регулирующий работу Т регуляторных клеток,поддерживающих аутотолерантность [257]. С полиморфизмом гена IKZF4подтверждена ассоциация фенотипа ГА в популяции Оренбургской области (см.главу 6).Учитывая вышесказанное, гипотетическая взаимосвязь между уровнемтяжелых металлов в почве и патогенезом ГА основывается на активациипроцессов свободнорадикального окисления, имеющих место в организмебольных ГА,активации апоптоза, установленной при воздействии тяжелыхметаллов в модельном эксперименте и генетически детерминированнымнарушениемутилизацииполиморфизмомгенаапоптотическогоSTX17,выживаниемматериала,обусловленнымповрежденныхкератиноцитов,объясняющимся полиморфизмом гена PRDX5, изменении активности генов IKZF4иCTLA4/ICOS,обусловливающихиподдерживающихнарушениеиммунологической толерантности (рисунок 96).Сточкизрениявыполненногоматематическогомоделирования,направленного на установление вероятной причинно-следственной связи междузаболеваемостью ГА и содержанием тяжелых металлов в объектах окружающейсреды, металлы, вызывающие биологические эффекты в коже в виде измененияпролиферативного и апоптотического потенциала кератиноцитов, одновременноявляющиеся загрязнителями окружающей среды и обнаруживаемые в волосахбольных ГА, т.е.
никель и хром (см. главу 4, 6), могут рассматриваться в качествемаркеров экспозиции при ГА. Учитывая, что данные металлы оказываютвоздействие, приводящее к фенотипическому проявлению ГА лишь у носителейопределенного спектра генетических полиморфизмов и, как показано в главе 3,зависит от возраста, то генотип и возраст можно рассматривать в качествемаркеровчувствительностигенетическиГА.детерминированнойПриэтомпатологиифенотипическоепривоздействиипроявлениефакторовокружающей среды представляет собой маркер ответа.Принимая во внимание первоначально выдвинутые условия проведениянастоящего исследования, заключающиеся во включении в него АИЗК271иммуногистологически сопровождающихся активацией апоптоза кератиноцитов,и общую патогенетическую концепцию развития их, возможна условнаяэкстраполяция полученных на примере ГА данных, на другие АИЗК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
