Диссертация (1139568), страница 42
Текст из файла (страница 42)
В него вовлечены гены CTLA4, ICOS и IL2.Аберрантная Т-клеточная сигнализация является основой развития аутоиммунныхзаболеваний [539]. Как показано выше, исходным для активации Т-клетокявляется антиген-специфический сигнал, возникающий при связывании Тклеточного рецептора (ТКР) с комплексом, состоящим из молекулы МНС ипептидногоантигена,модулируемыйвдальнейшемсигнализациейскорецепторов [539], в том числе, кодируемых генами CTLA4 и ICOS.
Указанные255рецепторные взаимодействия инициируют ряд сигнальных каскадов, которыерегулируют общие и специализированные функции Т-клеток (пролиферацию,продукцию цитокинов, дифференцировку в эффекторные клетки) [9]. Продуктгена IL2 является фактором роста Т-клеток [575], участвует в регуляциипролиферации CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов [61], кроме того, антигениндуцированныйиммунныйответТ-клетоккритическирегулируетсявзаимодействием IL2 с высокоаффинным рецепторным комплексом IL-2R [384].Функциональная роль IL2, вероятно, обусловила участие этого гена в сигнальномпути Т-клеточного рецептора.Вовлеченность генов ULBP3/ULBP6, IKZF4, STX17 и PRDX5 в какие-либометаболические пути в настоящем исследовании не установлена. Тем не менее,представляетинтересопределениевозможныхмолекулярно-генетическихаспектов патогенеза ГА, ассоциированных с этими генами.В физиологических условиях кератиноциты волосяного фолликула человекане экспрессируют кластер генов ULBP (белок, связывающий антиген UL-16цитомегаловируса).
Однако при ГА экспрессия этих белков, в частности, ULBP3значительно возрастает [298, 306, 326]. ULBP3 является лигандом для рецепторанатуральных киллеров группы 2, представителя D (NKG2D, natural killer group 2member D). Установлено, что аутоиммунная деструкция волосяных фолликуловпри ГА обусловлена CD8+ Т-клетками и естественными киллерами (NK-клетками)[305, 403, 553], которые привлекаются в волосяной фолликул с помощью NKG2Dактивирующего лиганда и обеспечивают возможность инициации аутоиммуннойреакции [395].
При этом CD8+NKG2D+ эффекторные Т-клетки имеют решающеезначение в патогенезе ГА, взаимодействуя с MHC-I аутоантигенами и вызываяцитолиз клеток-мишеней [395].Белковый продукт гена IKZF4 является членом семейства цинк-пальцевыхтранскрипционных факторов Ikaros [298]. IKZF4 экспрессируется в лимфоцитах иучаствует в регуляции развития лимфоидных клеток. Он играет ключевую роль вкачестве репрессора экспрессии генов [258].
Регуляторные Т-клетки, какизвестно, поддерживают иммунологическую аутотолерантность и иммунный256гомеостаз путем подавление аберрантных иммунных реакций. Установлено, чтоподавление IKZF4 в T-регуляторных клеткаханнулирует их способностьподавлять иммунные реакции, и наделяет их частичной эффекторной функцией[257]. Это, возможно, объясняет то, что изменение функциональной активностигена IKZF4 может играть роль в аутоиммунных реакциях [293].Ген STX17 кодирует белок, принадлежащий к надсемейству SNARE (solubleN-ethylmaleimide-sensitive-factor accessory-protein receptor, растворимые белковыерецепторы прикрепления N-этилмалеимид-чувствительного фактора).
Это группабелков, участвующих в слиянии внутриклеточных мембран, везикулярномтранспорте и осуществляющих процесс аутофагии путем слияния мембранаутофагосом с мембраной лизосом, является завершающей стадией процессааутофагии [12, 359]. Ассоциации с какими-либо заболеваниями человека, помимоГА, установлены не были [298].
В волосяном фолликуле, экспрессия STX17предполагает участие белкового продукта этого гена в процессе аутофагии [359].Дефекты утилизации апоптотических клеток вследствие нарушения процессааутофагии рассматриваются в качестве возможного патогенетического звенааутоиммунных заболеваний [172, 253].Продуктом гена PRDX5 является внутриклеточный антиоксидантныйфермент PRDX5 [298], относящегося к семейству ферментов пероксиредоксинов,ответственных за преобразование активных форм кислорода в безвредныепобочные продукты и, кроме того, модуляцию Н2О2-зависимых сигнальныхпутей, активирующих рецепторы цитокинов и факторов роста [591].
PRDX5экспрессируется во многих тканях, в том числе волосяных фолликулах, ииндуцируется в условиях клеточного стресса [293, 298]. Активация экспрессииPRDX5 может способствовать выживанию аберрантных клеток, способныхпрезентироватьаутоантигеныиммуннойсистемеиспособствоватьвозникновению аутоиммунного процесса [293].В настоящем исследовании при анализе KEGG-путей установленыметаболическиепутирядааутоиммунныхзаболеваний,которыетакжеактивированы при ГА. К ним относятся KEGG-путь «Аутоиммунные заболевания257щитовидной железы» (hsa05320), в который вовлечены гены IL2, HLA-DQA2,CTLA4, что также показано в исследовании Petukhova L., Christiano A.M.
(2016)[453], KEGG-путь «Сахарный диабет I типа» (hsa04940), в котором участвуют IL2,HLA-DQA2; KEGG-путь «Воспалительные заболевания кишечника» (hsa05321), свовлеченными генами IL2, IL21, HLA-DQA2 и KEGG-путь «Ревматоидныйартрит» (hsa05323), в котором принимают участие гены HLA-DQA2, CTLA4.Возможно, общность метаболических путей объясняет частое сочетание ГА суказанными выше АИЗ.Полученные данные указывают на то, что лица, имевшие в анамнезе ГА илиимеющие высокий риск ее развития относятся к группе риска по возникновениюуказанных выше АИЗ, для ранней диагностики которых требуется применениесоответствующих диагностических тестов.258Глава 7. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОДХОДОВ К ПЕРВИЧНОЙПРОФИЛАКТИКЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИАнализлитературныхданныхпоказал,чтовнастоящеевремяпредставление об основных патогенетических механизмах аутоиммунноговоспаления при АИЗК сложилось.
Сформулирована концепция этиопатогенезааутоиммунных заболеваний со значимой ролью генетической компоненты ифакторов окружающей среды. Однако если в расшифровке генетическойпредрасположенности АИЗК достигнут значительный прогресс, то роль факторовсреды обитания в формировании заболеваемости АИЗК и возможные механизмыинициации аутоиммунного процесса факторами окружающей среды не раскрыты.Получение новых знаний, основанных на междисциплинарном подходе кизучению АИЗК, идентификация значимых факторов окружающей среды ивыделение групп риска, могут способствовать разработке подходов к первичнойпрофилактике аутоиммунной патологии [503].
Сходство базовых механизмовформирования АИЗК позволяет на примере оценки роли факторов окружающейсреды в патогенезе одного заболевания, предположить их значимость для другихаутоиммунных дерматозов [423].7.1. Моделирование вероятности и научное обоснование патогенетическихмеханизмов развития гнездной алопеции в зависимости от факторовокружающей средыСовокупность данных, представленных в 3 и 4 главах настоящегоисследования свидетельствует о том, что разным уровням антропогеннойнагрузки на население промышленных городов Оренбургской области (г.Оренбурга, г. Орска, г.
Медногорска и г. Бугуруслана) соответствовали различныеуровни распространенности ГА, что явилось основанием для оценки наличиясвязи между ними. Проведенный анализ показал, что существует сильная прямаякорреляционнаясвязьмеждупоказателямираспространенностиГАикомплексной антропогенной нагрузкой (r=0,89; p=0,01) и между показателями259распространенности ГА и усредненной комплексной антропогенной нагрузкой(r=0,87; p=0,01).
Помимо этого характер взаимосвязи между заболеваемостью ГАиуровнемантропогеннойматематическогонагрузкимоделирования.былУчитывая,исследованчтопутемпроведениянаибольшийвкладвантропогенную нагрузку городов вносили загрязнение атмосферного воздуха ипочвы и приоритетными загрязнителями выступали тяжелые металлы (см.
главу4), то в качестве объектов исследования были выбраны атмосферный воздух ипочвадевятигородовОренбургскойобласти,отличающихсяуровнемантропогенного загрязнения (таблица 52). При этом учитывались показателисодержания тех металлов, биологические эффекты воздействия которых на кожу,были доказаны в модельном эксперименте (см. главу 5).Таблица 52 – Содержание металлов в объектах окружающей среды городовОренбургской областиГородаБугурусланБузулукГайКувандыкМедногорскНовотроицкОренбургОрскСоль-ИлецкCu0,470,681,361,055,911,090,361,470,36Почва (Кс, мг/кг )ZnPbNi0,56 1,30 0,760,86 5,60 7,591,10 2,20 2,851,35 2,23 1,083,32 8,47 1,221,28 2,73 5,841,21 2,19 2,381,62 2,20 10,060,42 1,23 0,82Cr0,584,700,821,341,254,451,343,880,60Атмосферный воздух (доли ПДК)CuZnPbNiCr0,20 0,10 0,12 0,10 0,170,32 0,46 0,18 0,14 0,210,44 0,86 0,22 0,64 0,860,89 0,81 0,26 2,36 1,541,14 2,96 0,17 2,33 1,380,75 0,84 0,23 0,65 0,401,01 0,69 0,64 1,19 0,730,88 1,57 0,38 1,32 0,880,28 0,41 0,12 0,18 0,10При анализе данных таблицы 52 было обращено внимание на наличиевзаимосвязи между содержанием Cu, Zn, Pb, Ni, Cr в атмосферном воздухегородов Оренбургской области.
При этом установлены тесные корреляционныесвязи между уровнем меди и цинка (r = 0,73; p=0,024), меди и никеля (r = 0,87;p=0,002), меди и хрома (r = 0,78; p=0,012), цинка и никеля (r = 0,72; p=0,028),цинка и хрома (r = 0,67; p=0,048) и хрома и никеля (r = 0,96; p<0,001). Вместе стем, содержание свинца не коррелировало ни с одним из рассматриваемыхпоказателей. Наличие тесной корреляции между Cu, Zn, Ni и Cr позволилоиспользовать метод главных компонент по содержанию этих металлов в260атмосферном воздухе и установить первую главную компоненту, теснокоррелирующую со всеми четырьмя признаками, характеризующими содержаниеметаллов в атмосферном воздухе, и обеспечивающую уровень информативности,равный 84,5%. При этом вклад остальных главных компонент составил лишь9,7%, 5,2% и 0,6%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
