Диссертация (1139568), страница 46
Текст из файла (страница 46)
В то же время моделирование микроэлементного обмена приГА, проведенное для оценки влияния взаимодействующих между собоймикроэлементов на прогноз ГА, выявило, что вероятность ГА возрастала сувеличением концентрации в биосредах металлов, обладающих прооксидантнымдействием, и снижалась с увеличением содержания металлов, характеризующихсяантиоксидантными эффектами.Доказательствами нарушенияоксидантногобаланса в организме больных ГА явились статистически значимое по сравнению споказателями здоровых лиц увеличение сывороточного уровня МДА, увеличениеактивности СОД эритроцитов и снижение активности каталазы эритроцитов.Указанныйдисбалансферментовантиоксидантнойзащиты,приводящий,вероятно, к накоплению пероксида водорода, в сочетании с внутриклеточнымдепонированием металлов переменной валентности (меди и железа), усугубляетоксидативныйстрессупациентов,страдающихГА,иподдерживает278воспалительныйисследованияпроцесс.подтвердилоПроведениерепликативногоустановленныеранееассоциативногоассоциацииГАсоднонуклеотидными полиморфизмами rs1024161 гена CTLA4/ICOS, rs694739 генаPRDX5, rs1701704 гена IKZF4, rs10760706 гена STX17.
Выполненное на основеполученных данных математическое моделирование вероятности развития ГА взависимости от генотипа пробандов, позволило установить характер влиянияуказанных полиморфных маркеров на вероятность развития ГА и предложитьпрограмму для ЭВМ «Оценка индивидуального риска развития гнездной алопециина основании данных генотипирования». Проведенный биоинформационныйанализ позволил уточнить отдельные патогенетические механизмы развития ГАпутем интеграции данных о биологической роли генов, ассоциированных с ГА, всложившуюся сегодня концепцию патогенеза ГА.
Новые данные, полученные входе модельного эксперимента, а также сведения, расширяющие существующиепредставления о патогенезе ГА, были положены в основу разработки пособий дляврачей: «Морфофункциональная реорганизация кожи и ее производных приинтоксикации солями тяжелых металлов и введении хелаторов эссенциальныхмикроэлементов» и «Гнездная алопеция: клинико-генетические аспекты имикроэлементный статус пациентов».Наряду с установлением значимых для популяции Оренбургской областигенетических маркеров ГА, важно отметить наличие взаимосвязи заболеваемостиАИЗК с такими биологическими факторами, как пол и возраст.
Анализэпидемиологических данных выявил статистически значимые ассоциациивитилиго с мужским полом (р<0,01), а ЛС – с женским полом (p<0,001).Установлены взаимосвязи ГА с возрастным периодом от 0 до 9 лет (р<0,001),витилиго – с возрастным периодом 10 – 19 лет (р<0,001), ЛС – с возрастнымиинтервалами 50 – 59 лет (р<0,001) и 60 – 69 лет (р<0,001). ХКВ былавзаимосвязана с возрастом 70 лет и старше (p<0,01), буллезные дерматозы – свозрастными периодами 50 – 59 лет (р<0,05), 60 – 69 лет (р<0,05) и 70 лет истарше (р<0,001).
Полученные данные позволили отнести полиморфные маркеры,ассоциированные с АИЗК, пол и возраст к маркерам чувствительности АИЗК.279Однакоизвестно,чтореализациягенетическидетерминированнойпатологии является результатом аддитивного эффекта полиморфных вариантовгенов в сочетании с факторами окружающей среды. В этом случае возникновениеАИЗК будет являться маркером ответа, представляющего собой результатвзаимодействиямаркеровчувствительностиимаркеровэкспозиции.Идентификация последних, учитывая возможность их модификации, необходимадля разработки направлений первичной профилактики АИЗК.
Проведенное в этойсвязи моделирование зависимости уровня заболеваемости от содержания тяжелыхметаллов, биологические эффекты воздействия которых были доказаны вусловиях модельного эксперимента, в атмосферном воздухе и почве девятигородов Оренбургской области, выявило следующее. Содержание тяжелыхметаллов (меди, цинка, свинца, никеля, хрома) в атмосферном воздухе городов неоказывает существенного влияния на формирование заболеваемости ГА.
Вместе стем содержание указанных металлов в почве позволяет прогнозировать уровеньзаболеваемости ГА на исследуемых территориях. Доказано, что увеличениеагрегированного показателя содержания в почве меди, цинка и свинца на 1 ед.будет приводить к увеличению вероятности формирования показателя общейзаболеваемости ГА, превышающего средний уровень, на 4,3±1,1%, а увеличениезначения агрегированного показателя содержания никеля и хрома в почве на 1 ед.будет увеличивать данную вероятность в среднем на 1,6±0,3%.Совокупность полученных в настоящем исследовании данных былаположена в основу разработки основных патогенетических путей развития ГАпри воздействии тяжелых металлов окружающей среды, что позволилоразработать адекватные направления первичной профилактики ГА. Принимая вовниманиепервоначальноисследования,выдвинутыезаключающиесявоусловияпроведениявключениивнастоящегонегоАЗИКиммуногистологически сопровождающихся активацией апоптоза кератиноцитов,общую патогенетическую концепцию развития АИЗК и доказанное апоптогенноевлияние тяжелых металлов возможна условная экстраполяция полученных напримере ГА данных, на другие АИЗК.280ВЫВОДЫ1.
Установлен рост распространенности аутоиммунных заболеваний кожи срединаселения Оренбургской области на 28,8% за последние пять лет, показателькоторой колебался от 2,13 случаев до 13,46 случаев на 10000 населения. Приэтом в структуре заболеваемости первое место принадлежит гнезднойалопеции (50,9%), витилиго (30,3%) и локализованной склеродермии (12,1%).2. Показано, что все аутоиммунные заболевания кожи ассоциированы свозрастом, а такие как витилиго и локализованная склеродермия, с полом. Так,формирование гнездной алопеции взаимосвязано с возрастным периодом от 0до 9 лет, витилиго – от 10 до 19 лет, локализованной склеродермии – от 50 до59 лет и от 60 до 69 лет.
Витилиго ассоциировано с мужским полом,локализованная склеродермия – с женским полом.3. Эпидемиологическая оценка результатов развития аутоиммунных заболеванийкожи на примере гнездной алопеции подтвердила гипотезу о механизмеформирования среднего риска в условиях высокой экспозиции тяжелыхметаллов в объектах среды обитания, так как относительные риски,характеризующие связь заболеваемости с экспозицией загрязнителей быливыше единицы (RR=1,3 – 1,6 ед.).4.
В условиях модельного эксперимента доказано, что поступление растворовприоритетных металлов и введение хелаторов эссенциальных микроэлементовприводит к патогистологическим изменениям покровного эпителия, дермы,сальных желез и волосяных фолликулов. При этом характер морфологическихизменений в виде гиперкератоза покровного эпителия и волосяных воронок,инфильтрации дермы и подкожной клетчатки мононуклеарами, эктопии гранулмеланина в дермальный сосочек и перифолликулярную ткань, полнокровиясосудов микроциркуляторного русла дермы, преобладании или редукцииподкожной клетчатки зависят от экспозиции вводимой соли тяжелого металлаи сроков наблюдения.2815. Придействииэссенциальныхприоритетныхмикроэлементовметаллов-загрязнителейизменяетсяихелаторовпролиферативнаяиапоптотическая активность кератиноцитов. Поступление в организм животныхраствора ацетата свинца, хелаторов железа и меди преимущественно угнетаетпролиферацию кератиноцитов, а введение раствора сульфата цинка, сульфатаникеля, бихромата натрия и хелатора цинка приводит к увеличению, какапоптотическойгибеликератиноцитов,такикувеличениюихпролиферативного ответа.6.
Установлено, что клинические проявления гнездной алопеции у 76,6%пациентов соответствовали легкой степени тяжести, у 6,8% – средней степенитяжести, у 16,6% – тяжелой степени гнездной алопеции; последняяассоциировалась с началом гнездной алопеции до пубертатного возраста.Гнездная алопеция характеризуется высоким уровнем коморбидности, чтоподтверждается сочетанием данного заболевания с патологией желудочнокишечного тракта в 60,6% случаев и в 33,2% случаев – с патологиейщитовидной железы.7. У пациентов с гнездной алопецией выявлено нарушение иммунологическойреактивности, выражающейся относительным лимфоцитозом, увеличениемконцентрациициркулирующихотносительногосодержанияиммунныхнейтрофиловкомплексов,идефицитомснижениемТ-клеточныхсубпопуляций (CD3+-, CD4+- и CD8+-лимфоцитов); установлено снижениесодержания эссенциальных и увеличение уровня токсичных микроэлементов,на фоне активации перикисного окисления липидов.8.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
