Диссертация (1139568), страница 37
Текст из файла (страница 37)
Установлено, что медиана показателя соотношения Cu/Zn упациентов с ГА была в 1,5 раза выше, чем аналогичный показатель у лиц группысравнения, что является системным признаком наличия воспалительного процессав организме пациентов с ГА.Таблица 42 – Показатели соотношения содержания микроэлементов в кровипациентов с гнездной алопецией (1) и лиц группы сравнения (2)СоотношениямикроэлементовCu/ZnZn/CuCu/MnCo/NiПоказатели соотношенияГруппа12121212КоличественныйMe [Q25; Q75]1:3,701:6,6710,16:111,36:13,13:12,27:11:1,441:1,390,17 [0,08; 0,34]0,11 [0,08; 0,21]5,91 [2,92; 11,94]8,97 [4,66; 12,0]2,42 [1,46; 4,29]1,70 [1,1; 3,06]0,3 [0,12; 0,76]0,42 [0,2; 0,89]р-уровень0,021*0,021*0,021*0,206Коэффициент значим на уровне: p<0,05 (*)Соответственно показатель соотношения Zn/Cu, косвенно отражающийэффективность работы антиокислительных систем [77], у больных ГА был в 1,5раза ниже, чем у здоровых людей (рисунок 88).1,61601,41401,21201,0100кровь Zn/Cuкровь Cu/Zn2210,80,60,4806040200,20,0Медиана25%-75%Мин.-Макс.-0,2120-2012Медиана25%-75%Мин.-Макс.Рисунок 88 – Диаграмма размаха показателя соотношения Cu/Zn и Zn/Cu вкрови пациентов с гнездной алопецией (1) и лиц группы сравнения (2)Установлено, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий посодержанию в крови Mn и Cu (таблица 41), показатель соотношения Cu/Mnу больных ГА был статистически значимо, в 1,4 раза, выше такового у здоровыхлиц (рисунок 89).1210кровь Cu/Mn86420-212Медиана25%-75%Мин.-Макс.Рисунок 89 – Диаграмма размаха показателя соотношения Cu/Mn в кровипациентов с гнездной алопецией (1) и лиц группы сравнения (2)Вместе с тем, показатели соотношения Co/Ni у пациентов и здоровых лиц неотличались, вследствие отсутствия различий показателей концентрации Ni вкрови больных ГА и здоровых лиц группы сравнения.222Учитывая преимущественное биологическое действие микроэлементов, вчастности, прооксидантную активность меди [192] и антиоксидантное влияниецинка и марганца [124], можно предположить, что у пациентов с ГА имела местоактивация прооксидантных реакций и неэффективность работы антиоксидантныхсистем [77].
Это согласуется с полученными в настоящем исследовании даннымио состоянии антиоксидантной системы больных ГА.На основе проведенного анализа предположено, что описанные изменениямикроэлементного обмена у пациентов с ГА первоначально являются результатомимеющегосяаутоиммунноговоспалительногопроцесса.Вместестемформирующийся дисбаланс химических элементов, вероятно, влияет на течениепатологического процесса, поддерживая его.
Возможные механизмы нарушениямикроэлементного статуса у больных ГА представлены на рисунке 90.ВоздействиетриггерныхпредрасположенностиволосянымикГА,фолликулами,факторовприводитихнаклиц,утрателимфоцитарнойимеющихиммуннойлокусыпривилегииинфильтрации, синтезуповреждеными фолликулярными кератиноцитами провоспалительных цитокинов.В частности, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β [162, 360, 521] индуцируют синтезгепатоцитами гепсидина, лактоферрина, МТ 1, МТ 2 и снижают выработкуальбумина, приводя к гипоферремии и гипоцинкемии, увеличению концентрациимеди в крови, повышению соотношения Cu/Zn и снижению соотношений Zn/Cu иCu/Mn.
Указанные изменения микроэлементного обмена усугубляют имеющиесяпри ГА патогенетические нарушения. Так, ранняя фаза ГА характеризуетсяпреждевременным переходом анагенового фолликула в стадию катагена [405], вто же время дефицит железа и цинка также обладает катаген-индуцирующимвлиянием [267, 499]. Повышение показателя соотношения Cu/Zn и снижениеZn/Cu, Cu/Mn, увеличение концентрации МДА в сыворотке крови являютсямаркерами низкой эффективности антиоксидантной защиты, свидетельствующиеоб активации процессов свободнорадикального окисления, которые не толькомогут поддерживать воспаление [399], но и способствовать прогрессированиюаутоиммунного процесса путем увеличения синтеза ИЛ-6 [365].Рисунок 90 – Схема вероятных механизмов нарушений микроэлементного обмена при гнездной алопеции223224Адаптивный ответ на оксидативный стресс, заключающийся в увеличениисинтеза глутатиона и пероксидазы, требующий в качестве кофактора ионы Co2+,вероятно, приводит к снижению содержания его в крови пациентов с ГА.
СинтезСОД, увеличение активности которой имело место у больных ГА, приводит кпотреблениюионовZn2+,Mn2+,Cu2+.Расходованиеэтих металловнабиосинтетические процессы по-разному отражается на их содержании вбиосубстратах пациентов с ГА. Так, гипоцинкемия у пациентов с ГА несопровождается изменением содержания Zn2+ в волосах. Это объясняется тем, чтосодержание каталитического и структурного цинка в клетках не изменяется вусловиях дефицита этого микроэлемента [579]. Показатель соотношения Cu/Mn вкрови пациентов с ГА повышен. Механизмом этого является сочетание процессовувеличения концентрации Cu2+ в крови вследствие повышения синтезацерулоплазмина и превышающей метаболические потребности абсорбцией меди[290] и относительного снижения концентрации Mn2+, потребляемого длядеятельности митохондриальной MnСОД.
Изменения в крови приводят кизменению концентрации микроэлементов в волосах пациентов, при этомметаллы, прежде чем встроиться в структуру волоса, возможно, реализуютразличные биологические эффекты в дифференцирующихся клетках матрикса,влияющиенапатогенезГА.Например,какпоказаноотдельнымиисследователями, внутриклеточный Ni2+, конкурируя с Fe2+, приводит к активацииHIF-1α и состоянию клеточной гипоксии при нормальном давлении кислорода[420], что увеличивает синтез ИЛ-6 [548] и усугубляет аутоиммунный процесс.Наряду с ИЛ-1β и ФНО-α, Ni2+ увеличивает экспрессию ферритина [367] идепонирование железа в клетках, что приводит к статистически значимомуувеличению концентрации Fe3+ в волосах пациентов.
С одной стороны, Fe3+внутриклеточного ферритина метаболически недоступно из-за блокирующеговлияния гепсидина [103]. С другой стороны, пероксид водорода, образующийся вреакциях свободнорадикального окисления, способен высвобождать Fe3+ изферритина [567]. Подобно железу, медь накапливается внутриклеточно, и упациентов регистрируются статистически значимо высокие концентрации ее в225волосах. В клетках матрикса волосяного фолликула в условиях преобладанияпрооксидативных реакций из церулоплазмина могут высвобождаться ионы Cu2+[316]. Учитывая, что у пациентов с ГА на фоне высокого уровня СОД и низкойактивности каталазы, вероятно, накапливается пероксид водорода, создаютсяусловия взаимодействия последнего с редокс-активными ионами Fe3+ и Cu2+ собразованием высокореакционноспособного гидроксильного радикала [280].Кроме того, ионы Ni2+ истощают восстановленный глутатион [381] и способнысамостоятельно индуцировать продукцию свободных радикалов [229], усугубляяоксидативный стресс.
Важно, что гипоферремия может приводить к увеличениюабсорбции и других токсичных металлов, в частности Cd2+ и Pb2+. Кроме того,гипоферремия и гипоцинкемия приводят к увеличению абсорбции Cr3+ [90] итранспорту его в клетки трансферрином [147, 476]. Возможным механизмомвлияния Cr3+ на клетки является образование аддуктов с ДНК, нарушение еерепликации и активация апоптоза [473].
Ионы Ni2+ совместно с ионами Cr3+стимулируют продукцию IL-1α кератиноцитами [115]. Описанные изменения,возможно, приводят к формированию «порочного круга», когда имеющийсяаутоиммунныйвоспалительныйпроцессусугубляетсяиподдерживаетсявозникающими нарушениями гомеостаза микроэлементов. Описанный вышевозможный патогенез микроэлементных нарушений при ГА может объяснитьразличия в микроэлементном статусе здоровых лиц и больных ГА, проживающихна одной территории.
При этом физиологическое соотношение эссенциальныхмикроэлементов в организме человека, вероятно, выступает в роли защитногофактора, препятствующего поглощению токсичных металлов, поступающих ворганизм из различных объектов окружающей среды. Это предположениевысказывается также другими авторами [503]. Напротив, при нарушении балансаэссенциальных микроэлементов, вероятно, в организме больных ГА создаютсяусловия для абсорбции токсичных металлов.Микроэлементныйстатусорганизмапредставляетсобойрезультатсложного взаимодействия целого ряда отдельных микроэлементов, характеркоторого изменяется при нарушении гомеостаза. Микроэлементный обмен, как226процесс, описываемый множеством признаков, требует применения многомерныхметодов анализа, «которые дают оценку с учетом всех или большинствапризнаков» [85] одновременно.
Применение логистического регрессионногоанализапозволиломикроэлементногооценитьстатуса,связьявляющимисямеждумногиминезависимымипоказателямипеременнымиизависимой бинарной переменной, принимающей одно из двух значений [105], вчастности отсутствие или наличие ГА у обследуемого, оценить вклад отдельныхмикроэлементов в патогенез ГА и предсказать вероятность болезни в зависимостиот значений показателей микроэлементного обмена. Важно отметить, чтопредставленнаямодельненесетдиагностическойценности.Однакомоделирование ГА на основании данных многоэлементного анализа позволяетвыявить значимые для патогенеза заболевания микроэлементы, получить новыеданные об их влиянии на болезнь, что представляет не только теоретический, но ипрактический интерес. Первым этапом логистического регрессионного анализабыло построение логит-модели, базирующейся на всех определяемых уучастников исследования параметрах, – 22 показателях микроэлементного статуса(Pb, Bi, Cd, Ni, Co, Cu, Fe, Mn, Cr, Sr, Zn в крови и волосах) (таблица 43).Первоначально построенная логит-модель, несмотря на ее статистическуюзначимость (значение статистики Вальда Wald chi2(22)=55,14, соответствующееp-значение p=0,0001 и коэффициент детерминации Pseudo R2=0,4033), содержаларяд показателей, коэффициенты которых были незначимы, что требовалодальнейшего поиска адекватной модели прогнозирования ГА на основаниипоказателей микроэлементного статуса.227Таблица43–прогнозированияКоэффициентыгнезднойлогистическойалопециинарегрессионнойосновании22моделипоказателеймикроэлементного статусаМикроэлементКоэффициентКровьСтанд.ошибка2,756,6126,782,779,170,710,0052,481,280,870,171,44p-уровеньКоэффициентВолосыСтанд.ошибка0,971,897,830,811,830,060,020,510,420,150,01–Pb-2,200,420,24Bi-0,770,91-0,85Cd-3,850,8914,17Ni-5,810,03*0,91Co-9,080,32-1,86Cu2,050,004**0,17Fe-0,0060,250,04Mn-4,150,09-0,82Cr0,710,580,88Sr-0,820,35-0,06Zn-0,170,33-0,02Свободный1,630,26–член1Примечение.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
