Диссертация (1139568), страница 38

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 38)

– Коэффициент значим на уровне: p<0,05 (*); p<0,01 (**)Построениеоптимальноймоделипроводилосьпутемp-уровень10,800,660,100,260,310,003**0,070,110,03*0,680,07–пошаговогоисключения из первоначальной модели наименее значимых признаков. Врезультате ряда преобразований в модели остались 8 показателей с уровнемзначимости р<0,05. К ним относились показатели Со, Cu, Mn в крови и Cu, Fe, Cr,Zn в волосах. Значение статистики Вальда Wald chi2(7)=28,88, соответствующееp-значение p=0,0003 и коэффициент детерминации Pseudo R2=0,3272 построеннойлогит-моделидоказывают,чтоонастатистическизначимаиможетиспользоваться для прогнозирования принадлежности участников исследования кгруппе пациентов или к группе сравнения.

Результаты построения логит-модели спошаговым исключением переменных представлены в таблице 44.228Таблица44–прогнозированияКоэффициентыгнезднойлогистическойалопециинарегрессионнойосновании8моделипоказателеймикроэлементного статуса1Микроэлемент Обозначение КоэффициентСтанд. ошибкаp-уровеньCo-14,626,7420,030*х1Cu1,180,5360,028*Кровьх2Mn-7,451,9210,000***х3Cd14,345,4870,009**х4Cu0,130,0600,026*х5Fe0,040,0150,003**Волосых6Mn-0,940,3780,012*х7Cr1,140,4170,006**х8Свободный член-0,600,9050,5061Примечение. – Коэффициент значим на уровне: p<0,05 (*); p<0,01 (**); p<0,001 (***)БиосредаНа основе проведенного логистического регрессионного анализа построенаматематическая модель ГА, описываемая формулой 1.

Она представляет собойзависимость бинарной переменной от совокупности независимых признаков –восьми показателей микроэлементного обмена.s  0,60  14,62 x1  1,18 x2  7,45x3  14,34 x4  0,13x5  0,04 x6  0,94 x7  1,14 x8 (1),где s – показатель экспоненты,–0,60 – свободный член, не имеющий клинической интерпретации,х1 – показатель содержания Co в крови,х2 – показатель содержания Cu в крови,х3 – показатель содержания Mn в крови,х4 – показатель содержания Cd в волосах,х5 – показатель содержания Cu в волосах,х6 – показатель содержания Fe в волосах,х7 – показатель содержания Mn в волосах,х8 – показатель содержания Cr в волосах.Вероятность принадлежности участников исследования к группе пациентов,страдающих ГА, (y) рассчитана по формуле бинарной логистической регрессии,имеющей вид:229P( y  1 | x) exp( s ), (2)1  exp( s )где s – показатель экспоненты, рассчитывающийся по формуле (1),P – вероятность.В том случае, если вероятность P менее 0,5, то участник исследования относитсяк группе сравнения, если более 0,5 – к группе пациентов, страдающих ГА.Для проверки предсказательной способности представленной модели былипроведены следующие исследования.Пример 1.

Показатели микроэлементного статуса пациентки 30 лет,страдающей очаговой формой ГА:показатель содержания Co в крови (х1) – 0,067 мг/л,показатель содержания Cu в крови (х2) – 0,25 мг/л,показатель содержания Mn в крови (х3) – 0,147 мг/л,показатель содержания Cd в волосах (х4) – 0,01 мкг/г,показатель содержания Cu в волосах (х5) – 3,74 мкг/г,показатель содержания Fe в волосах (х6) – 56,02 мкг/г,показатель содержания Mn в волосах (х7) – 1,51 мкг/г,показатель содержания Cr в волосах (х8) – 1,89 мкг/г.Вычисленпоказательэкспоненты(s),путемподставленияуказанныхконцентраций микроэлементов в формулу 1:s  0,60  14,62  0,067  1,18  0,25  7, 45  0,147  14,34  0,01  0,13 3,74  0,04 56,02  0,94 1,51  1,14 1,89s  1, 22591.Рассчитано значение экспоненты с использованием программы «Microsoft Excel2003»:exp(1, 22591)  3,407265.Вычислена вероятность P по формуле 2:P( y  1| x) 3, 407265.1  3,407265230P( y  1| x)  0,77.С учетом полученного значения вероятности, которое больше 0,5, обследуемаястрадает ГА и относится к группе пациентов.Пример 2.

Показатели микроэлементного статуса здоровой участницыисследования, 23 лет:показатель содержания Co в крови (х1) – 0,0465 мг/л,показатель содержания Cu в крови (х2) – 0,27 мг/л,показатель содержания Mn в крови (х3) – 0,226 мг/л,показатель содержания Cd в волосах (х4) – 0,005 мкг/г,показатель содержания Cu в волосах (х5) – 6,01 мкг/г,показатель содержания Fe в волосах (х6) – 13,23 мкг/г,показатель содержания Mn в волосах (х7) – 2,14 мкг/г,показатель содержания Cr в волосах (х8) – 1,65 мкг/г.Вычисленпоказательэкспоненты(s),путемподставленияуказанныхконцентрации микроэлементов в формулу 1:s  0,60  14,62  0,0465  1,18  0,27  7,45  0,226  14,34  0,005  0,13 6,01  0,04 13,23  0,94  2,14  1,14 1,65s  1,3933 .Рассчитано значение экспоненты с использованием программы «Microsoft Excel2003»:exp(1,3933)  0,248254711.Вычислена вероятность P по формуле 2:P( y  1| x) 0, 248254711.1  0,248254711P( y  1| x)  0,2.С учетом полученного значения вероятности, которое меньше 0,5, обследуемаяздорова и относится к группе сравнения.Проведенный логистический регрессионный анализ показал, что значимоевлияние на вероятность наличия ГА оказывает содержание Co, Cu, Mn в крови и231Cd, Cu, Fe, Mn и Cr в волосах.

Интерпретировать влияние указанныхмикроэлементов позволяют знаки коэффициентов логит-модели, описаннойформулой (1). Положительный коэффициент свидетельствует о том, что еговозрастание увеличивает вероятность ГА, а рост коэффициента с отрицательнымзнаком, напротив, будет способствовать снижению вероятности заболевания [63].Анализ данных, представленных в таблице 44, показывает, что увеличениепоказателей Co и Mn в крови и Mn в волосах, будут снижать вероятность ГА, аувеличение содержания Cu в крови и уровней Cd, Cu, Fe и Cr в волосах – ееувеличивать. С учетом описанных выше изменений микроэлементного обмена ворганизме пациентов с ГА представленная логит-модель биологически адекватна.Во-первых, полученные результаты не противоречат данным проведенногосравнительного анализа и выявленным изменениям в организме пациентов с ГА.Во-вторых, отсутствуют противоречия с выполняемой биологической рольювошедшихвлогит-модельмикроэлементов.Впредставленноймоделиантиоксидантной роли Co и Mn противопоставлены прооксидантные и токсичныеэффекты Cd, Cu, Fe и Cr.Оценкапрогностическойспособностипредставленнойлогит-моделипроведена по соотношению четырех параметров, характеризующих полученныепри использовании моделирования результаты и соответственно возможныеварианты отнесения обследуемых к группе пациентов или к группе сравнения.Так, из 100 пациентов с помощью модели установлено наличие заболевания у 89человек (89,0%), что составило истинно-положительные результаты.

Из 100 лицгруппы сравнения согласно модели к категории здоровых было отнесено 74человека(74,0%),объединившихистинно-отрицательныерезультатымоделирования. Ложно-положительными и ложно-отрицательными явилисьсоответственно результаты отнесения 11 пациентов с ГА (11,0%) к группесравнения и 26 здоровых участников исследования (26,0%) к группе пациентов.Прогнозы модели относительно наличия заболевания оказались ложными в 26случаях из 115 (22,61%), прогнозы относительно отсутствия заболевания232оказались ложным в 11 случаях из 85 (12,94%). В целом полученная логит-моделькорректно распознала 163 человека, т.е.

81,5% всех наблюдений.На основании приведенных данных были определены качественныехарактеристикимодели:чувствительностьиспецифичность[17].Чувствительность модели, рассчитанная как отношение истинно-положительныхрезультатов к общему количеству пациентов, составила 89%. Специфичность,являющаяся отношением истинно-отрицательных результатов к числу лиц группысравнения, равна 74%.Графическое представление о прогностической ценности логит-модели (1)дает проведенный ROC-анализ. На рисунке 91 изображен график ROC-кривой,который показывает зависимость количества правильно распознанных пациентовот количества неверно распознанных лиц контрольной группы.

Для численноговыражения качества модели использован показатель площади под ROC-кривойAUC (Area Under Curve), которая в данном случае составляет 0,8671. Согласноэкспертной шкале для значений AUC, интервал от 0,8 до 0,9 соответствует очень0.500.000.25Sensitivity0.751.00хорошему качеству модели [25].Рисунок 91 – ROC-кривая чувствительности и специфичности логистическойрегрессионной модели прогнозирования гнездной алопеции2336.5. Генетические маркеры риска развития гнездной алопеции(репликативное ассоциативное исследование)Анализрезультатовидентификациигенотиповоднонуклетотидныхполиморфизмов (ОНП) у больных ГА и здоровых лиц группы сравнения,представленныхвтаблице45,показал,чтораспределениегенотиповrs9275572 гена HLA-DQA2 как у здоровых пробандов группы сравнения (p=0,03),так и у пациентов с ГА (p=0,008) не соответствовало РХВ.

Кроме того, упациентов с ГА распределение генотипов rs1701704 гена IKZF4 и rs10760706 генаSTX17 также отклонялось от РХВ, достигнутые уровни значимости различий (p)наблюдаемого распределения генотипов от ожидаемого при РХВ соответственнобыли равны 0,02 и 0,007. Причинами отклонения распределения генотипов отРХВ могут быть ошибки генотипирования [237], популяционная стратификацияили ассоциация с заболеванием [311]. Последнее может быть возможнымобъяснением отклонения от РХВ генотипов rs1701704 гена IKZF4 и rs10760706генаSTX17в группепациентов.Вместестем,вероятнойпричинойнесоответствия РХВ распределения генотипов rs9275572 гена HLA-DQA2 упробандов обеих групп исследования могут быть ошибки генотипирования, чтоявилось основанием для исключения полиморфного маркера гена HLA-DQA2 издальнейшего анализа.Стандартными моделями для поиска ассоциации между генотипом ифенотипом являются общая, мультипликативная и аддитивная генетическиемодели [169, 380].

Аддитивная генетическая модель применима к исследованиям,ограниченным небольшими выборками и при необходимости анализа несколькихпризнаков одновременно [50]. В настоящем исследовании для определенияассоциаций генетических маркеров с ГА применялись мультипликативная иобщая генетические модели.A/AG/AG/GG/GA/GA/AA/AG/AG/GC/CA/CA/AA/AG/AG/GA/AG/AG/GG/GG/AA/AA/AG/AG/GГенотипGG*GGАА*АА*Рисковыйаллель0,290,480,230,270,410,320,560,330,110,260,580,160,210,610,180,390,450,160,310,370,320,380,360,26Частотагенотипа0,440,510,390,490,450,730,530,530,5170,5250,4980,5250,5200,4150,5230,523Пациенты (n=105)ЧастотаОжидаемаярисковогогетерозиаллеляготность7,376,930,325,083,132,593,340,2χ2,df=10,007**0,008**0,570,02**0,080,110,070,06p0,260,580,160,370,520,110,390,430,180,390,490,120,510,350,140,520,350,130,160,350,490,460,490,05Частотагенотипа0,290,660,310,320,360,610,370,550,4590,4110,4240,4320,4640,4780,4660,4953,174,63,043,570,331,011,332,95Группа сравнения (n=100)ЧастотаОжидаемаяχ2,рисковогогетерозиdf=1аллеляготностьраспределения генотипов ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга; ** - несоответствие равновесию Харди-Вайнберга.0,080,060,570,310,250,09p0,080,03**Примечание.

Характеристики

Список файлов диссертации