Диссертация (1139542)
Текст из файла
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЕРВЫЙМОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ.И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиЕЛИСЕЕВА ТАТЬЯНА ИВАНОВНАКОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ У ДЕТЕЙ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙТЕРАПИИ14.01.08. Педиатрия14. 03.09.
Клиническая иммунология и аллергологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:ГЕППЕ НАТАЛЬЯ АНАТОЛЬЕВНА,доктор медицинских наук, профессорБАЛАБОЛКИН ИВАН ИВАНОВИЧ,член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук, профессорМосква-20161ОГЛАВЛЕНИЕСтраницаВВЕДЕНИЕ ……………………………….………………………………..3ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ………..………………………............13ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………….67ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ….. …..85ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ВНЕШНЕГОДЫХАНИЯ КАК КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ У ДЕТЕЙ …………………………………………………………106ГЛАВА 5. ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯКАК КРИТЕРИИ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ133ГЛАВА 6. СИСТЕМНЫЕ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У ДЕТЕЙ СРАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ……………………………………………………………………157ГЛАВА 7.
ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМУРОВНЕМ КОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ …………………..181ГЛАВА 8. ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙТЕРАПИИ С УЧЕТОМ ДИАГНОСТИРОВАННОГО УРОВНЯКОНТРОЛЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ……………………218ЗАКЛЮЧЕНИЕ …………………………………………………………..247ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .………………………………281ВЫВОДЫ …………………………………………………………………..284СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ….………………………………...................2872ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы и степень ее разработанности. В России,как и во всем мире, отмечается высокий уровень заболеваемостибронхиальной астмой (БА) среди детей, достигающей 5% детской популяции.[253, 216, 350, 29, 252, 74, 149, 105, 137, 12]Патогенетическойосновойзаболевания,исследованиям, является хроническоесогласносовременнымвоспаление в дыхательных путях,ассоциированное с бронхиальной гиперреактивностью (БГР). У детейвоспалительный процесс инициируется чаще аллергенами, но может бытьопосредованвлияниемвирусных,атипичныхвозбудителейииныхстимулов.[253, 368, 285, 459, 35, 21, 132, 69, 289] Воспаление при БАхарактеризуетсяслущиваниембронхиальногоэпителия,обнажениемирритантных рецепторов бронхов, клеточной инфильтрацией, отекомстромы, ремоделированием стенки бронхов, ассоциировано с оксидативными нитрозилирующим стрессом, усилением перекисного окисления липидов.[312, 95, 283, 411, 376, 16, 77, 123, 34, 130, 125, 328] Характеристикивоспаления при БА зависят также от возрастных и индивидуальныхособенностей иммунного ответа ребенка, состояния барьерных тканей,нейроэндокринной регуляции, и других факторов.[368, 45, 166, 193] Этоопределяет формирование различных клинических проявлений и фенотиповзаболевания.
[11, 193, 240, 278, 192]Основулеченияастмывнастоящеевремясоставляетпротивовоспалительная терапия, цель которой – достижение контроля надсимптомами и течением заболевания.[253, 29, 166, 70] Однако дажеприменение самых современных вариантов терапии у значительной долипациентов не обеспечивает достаточного уровня контроля БА. [398, 138, 136,174,286]Однойизвозможныхпричинэтогоявляетсядефицитпатогенетически-обоснованных методов мониторирования течения астмы,что может влиять на оптимальность проводимой фармакотерапии –3приводить как к ее избыточности, так и к ее недостаточности. [350, 73, 442]Таким образом, оценка контроля БА является сегодня одной из центральныхпроблем ведения пациентов с астмой. [216, 434, 203, 261]В настоящее время «рутинное» мониторирование течения БАбазируетсяпреимущественнонаоценкеклиническойсимптоматикизаболевания, в том числе с использованием валидизированных опросников[304, 438], функциональных параметров (пикфлоуметрия и спирография), ине предусматривает детекцию респираторного воспаления и БГР.[363]Временные интервалы, необходимые для коррекции различных признаковБА в ходе терапии, неодинаковы, и зачастую недостаточно изучены.КраткосрочныеизменениясимптомовипараметровФВДмогутнедостаточно коррелировать с глубинными патогенетическими процессами респираторнымвоспалением,ремоделированием,бронхиальнойгиперреактивностью.
[341]В этой связи большое внимание уделяется изучению биомаркероввоспаления как потенциальных параметров мониторирования БА. [286, 363,257, 115, 9, 38, 134, 97] Исследуются различные аспекты воспалительногопроцесса, как системные, так и органоспецифические. Особое вниманиеуделяетсяизучениюупациентовсастмойклеток-эффектороваллергического воспаления, цитокинового профиля, метаболизма оксидаазота, оксидативного стресса, ацидификации дыхательных путей, и другихпараметров. [368, 257, 478, 101] Несмотря на имеющиеся многочисленныеисследования связи биомаркеров воспаления с клиническими симптомами ипараметрами внешнего дыхания при БА, их результаты являются во многомпротиворечивыми.Вследствиеэтогодиагностическаязначимостьиприменимость этих методов для мониторинга астмы до сих пор не ясна,данные методы не включены в международные рекомендации по ведениюпациентов с астмой.
[253, 216, 363, 456]Учитывая вышесказанное, актуальной является проблема клиническойиэкономическойоценкипатогенетическиобоснованныхметодов4объективизации диагностики контроля бронхиальной астмы у детей,выработкинаучно-обснованногодиагностическогоалгоритмаведенияпациентов с астмой.Цель исследования:Разработать способы объективного мониторинга уровня контроля БА удетей на основе комплекса функциональных и биометрических методов дляоптимизации патогенетически-обоснованной терапии.Задачи исследования:1.
Провести анализ значимости оценки параметров внешнегодыхания и пикфлоуметрии для диагностики контроля БА у детей.2. Выявить особенности изменения параметров вариабельностибронхиальной проходимости (бронхиальной гиперреактивности в тестах сфизической нагрузкой и обратимости бронхиальной обструкции в тестах сбронхолитиками) при БА у детей, оценить значимость данных параметровдля верификации уровня контроля БА у детей3. Выявить особенности ацидификации дыхательных путей у детейс бронхиальной астмой как интегрального маркеравоспаления.ОценитьинформативностьзначенийреспираторногорНконденсатавыдыхаемого воздуха для мониторирования течения бронхиальной астмыу детей.4.
Оценитьсуммарное содержание метаболитов оксида азота вконденсате выдыхаемого воздуха как маркера респираторного воспаленияу детей с различным уровнем контроля бронхиальной астмы, провестисопоставление полученных данных с клиническими и функциональнымиметодами оценки, определить значимость данных параметров длямониторирования заболевания.5. Определить особенности системного оксидативного стресса удетей с бронхиальной астмой в динамике заболевания. Оценить5потенциальную возможность использования параметров системногооксидативного стресса для оценки уровня контроля БА у детей.6. Установить зависимость параметров вариабельности сердечногоритма от уровня контроля БА и оценить их диагностическую значимостьдля мониторирования БА у детей.7.
Наосновеполученныхданныхразработатькомплексдиагностических методов исследования для оценки уровня контроля БА удетейсанализомпротивовоспалительнойихинформативноститерапии).Дать(иоптимизацииэкономическуюоценкупредлагаемых методов.Научная новизнаВпервыепоказано,чтомониторингконтроляатопическойбронхиальной астмы у детей должен осуществляться на основе комплекснойоценки функциональных и биометрических параметров, что обусловленомногогранностью патогенеза и гетерогенным характером клиническихпроявлений заболевания.Впервые с использованием современных методов математическогоанализавсопоставлениисклиническимиданнымиданаоценкаинформативности спирографии и пикфлоуметрии как методов оценки уровняконтроля бронхиальной астмы у детей на этапах противовоспалительнойтерапии.Установлена значимость системных параметров оксидативного стрессакак косвенных маркеров воспаления с позиций их потенциальногоприменения для мониторирования течения бронхиальной астмы, оценкиуровня контроля заболевания.Определены особенности процессов ацидификации дыхательных путейу пациентов с различным уровнем контроля БА с позиций рассмотрения их вкачестве маркеров воспалительного процесса во взаимосвязи с динамикой6симптомов заболевания.
Дана оценка значимости определения рН конденсатавыдыхаемого воздуха для диагностики уровня контроля при БА у детей.Установлены закономерности динамики параметров вегетативногогомеостаза с позиций определения диагностической значимости данногометода для объективизации оценки уровня контроля бронхиальной астмы удетей;впервыеизученовлияниефизическихнагрузокразличнойинтенсивности на динамику ВСР у детей с различным уровнем контроля БА.Выявлены закономерности изменения содержания метаболитов оксидаазотавконденсатевыдыхаемоговоздухаудетейсразличнойвыраженностью симптомов бронхиальной астмы с учетом проводимойпротивовоспалительной терапии.Полученывзаимоотношенияхновыетеоретическиеклиническихиданныеофункциональныхкорреляционныхпараметровпримониторировании симптомов бронхиальной астмы и органоспецифическихмолекулярных биомаркеров воспаления у детей.Изучена сравнительная информативность методов, предлагаемых длямониторирования астмы, для диагностики уровня контроля БА у детей.Впервые для оценки возможностей комбинированного подхода кверификации уровня контроля бронхиальной астмы у детей предложен ииспользован математический метод, основанный на вероятностных оценкахтеоретических пределов на основе рассчитанных статистических параметровотдельных методов верификации контроля.Впервые дана фармако-экономическая оценка методов дополнительнойобъективной диагностики уровня контроля бронхиальной астмы у детей,целесообразности их использования в практическом здравоохранении ипредложеннаучно-обоснованныйалгоритмоценкиуровняконтролябронхиальной астмы у детей.7Практическая значимостьПроведена комплексная многосторонняя оценка и продемонстрированаклиническая значимость широкого ряда патогенетически обоснованныхметодовисследованиявариабельности(спирометрии,бронхиальнойпикфлоуметрии,определенияпроходимости,детекцииорганоспецифических маркеров воспаления) при диагностике уровняконтроля бронхиальной астмы у детей.Показанапатологиисонеобходимостьстороныдиагностикиверхнихиоценкикоморбиднойдыхательныхпутей,оказывающейотягчающее влияние на течение атопической БА у детей.Установлено преобладание бытовой и эпидермальной сенсибилизацииу детей с атопической бронхиальной астмой (суммарно у 90% пациентов),что диктует необходимость осуществления элиминационных мероприятий уэтих пациентов для обеспечения достижения контроля заболевания.Разработаналгоритмобъективнойоценкиуровняконтролябронхиальной астмы у детей на основе комплексного исследованияпатогенетически-значимых параметров – проходимости дыхательных путей(спирометрия,пикфлоуметрия),вариабельностибронхиальнойпроходимости, биомаркеров воспаления дыхательных путей.Определеныдиапазоныдоверительныхинтерваловосновныхобъективных параметров (спирометрии, пикфлоуметрии, вариабельностибронхиальной проходимости, биомаркеров воспаления), характерные дляуровней контроля БАУстановлена значимость функциональных методов исследования(спирографии и пикфлоуметрии) и вариабельности данных параметров дляоценки уровня контроля бронхиальной астмы у детей в условияхклинической практики.Разработана и опубликована (http://clma.nnov.ru/files/ badiagnostics2013.xls)компьютерная программа, позволяющая верифицировать уровень контроля8БА на основании данных объективных исследований (спирометрии и оценкивариабельности бронхиальной проходимости).Установлена значимость органоспецифических (рН КВВ, суммарноесодержание метаболитов оксида азота в КВВ) маркеров воспаленияприоценке уровня контроля бронхиальной астмы у детей.Продемонстрирована возможность использования системных маркероввоспаления и оксидативного стресса (параметры ХЛ слюны)дляверификации уровня контроля бронхиальной астмы у детей.Установлено значение параметров вегетативной регуляции (на основевариабельности сердечного ритма) для верификации уровня контролябронхиальной астмы у детей.Установлено,парентеральнымчтопроцессметодомвпроведенияусловияхАСИТэлиминацииклассическималлергеновсопровождается улучшением параметров контроля БА и снижениемсодержания органоспецифических биомаркеров воспаления дыхательныхпутей у детей с бронхиальной астмой.Дана фармакоэкономическая оценка методов исследования длядиагностики уровня контроля при бронхиальной астме у детей.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
