Автореферат (1139534), страница 6
Текст из файла (страница 6)
11).Таблица 11Выраженность основных клинических симптомов при ранней и поздней преэклампсии, абс (%)* р < 0,05СистолическоеАД, мм рт. ст.ДиастолическоеАД, мм рт. ст.Величинапротеинурии, г/лРанняя ПЭ, n=85Поздняя ПЭ, n=169140-15928 (32,9)*102 (60,4)160-17942 (49,4)*59 (34,9)≥ 18015 (17,7)*8 (4,7)< 901 (1,2)12 (7,1)90-10946 (54,1)*149 (88,2)≥ 11038 (44,7)*8 (4,7)<129 (34,1)71 (42)1-319 (22,4)*86 (50,9)>337 (43,5)*12 (7,1)27Ранняя ПЭ, n=85Поздняя ПЭ, n=1697 (8,2)21 (12,4)31 (36,5)*110 (65,1)17 (20)30 (17,8)30 (35,3)*8 (4,7)5 (5,9)*57 (33,7)снижен54 (63,5)101 (59,8)олигурия (< 500 мл/сут)24 (28,2)*11 (6,5)2 (2,4)078 (91,8)148 (87,6)38 (44,7)*8 (4,7)отеков нетВыраженностьотековлокальные (голени, стопыили кисти рук)распространенныегенерализованные(анасарка)сохраненДиурезанурия (< 50 мл/сут)Классическаятриада симптомовНеврологическаясимптоматикаотеки+протеинурия+гипертензияголовная боль, нарушениезрения, судорожнаяготовность и т.д.Логистический регрессионный анализ лабораторных показателей позволилвыявить следующие наиболее значимые их изменения в определении истиннойтяжелой, быстро прогрессирующей преэклампсии: повышение гематокрита (всреднем на 12,7 %) – относительный риск быстрого прогрессирования преэклампсииRR=1,8 (95% CI 1,1-2,9) ; снижение количества тромбоцитов (в среднем на 14,1 %) RR=6,1 (95% CI 3,1-11,7); повышение креатинина (в среднем на 14,9 %) - RR=8,2(95% CI 4,7-14,4); повышение ферментов цитолиза (АСТ в среднем на 36,7%, АЛТна 24,4 %, ЛДГ на 76,3 %) - RR=6,9 (95% CI 4,1-11,6); снижение скоростиклубочковой фильтрации (в среднем на 21,6 %), несмотря на проводимую терапию RR=22,2 (95% CI 8,4-58,7); прогрессирующая активация внутрисосудистогосвертывания крови - RR=4,03 (95% CI 2,4-6,6); увеличение суточной протеинурии (в2 раза и более) - RR=19,9 (95% CI 7,5-52,8); снижение диуреза в динамике, даже присохранении суточного объема мочи в пределах нормальных значений (в среднем на24,7 %) - RR=10,3 (95% CI 4,9-21,6).Результаты логистического регрессионного анализа наиболее значимыхизменений суточной динамики АД при быстро прогрессирующей преэклампсиипредставлены в таблице 12.
С этой целью нами проанализированы показателиСМАД у 46 из 168 беременных с умеренной преэклампсией, у которых клиническая28картина преэклампсии изначально соответствовала умеренной степени тяжести,однако в связи с нарастанием тяжести преэклампсии они были родоразрешены втечение 2-5 суток с момента госпитализации.Таблица 12Результаты логистического регрессионного анализа показателей СМАД в прогнозебыстрого прогрессирования преэклампсииДиагностиОтносительческийный рискЧувстви- Специфич95% CIпорог (cutпрогрессиротельностьностьoff point)вания (RR)Диастолическаяартериальная гипертензия на9,9≥ 9030,393,5%91%фоне антигипертензивной93,2терапии, мм рт.
ст.Снижение пульсового5,9< 421387%86,1%давления28,8Нестабильность АД на фонеантигипертензивной терапииподъемы8,923,491,3%91,8%(выше порога безопасности),≥ 150/9561,9мм рт.ст.Снижение вариабельности8,1<13,819,489,1%92,6%САД, мм рт. ст.46,1Снижение вариабельности12<13,547,795,7%92,6%ДАД, мм рт. ст.189,6ночные6,4Тип nigth-peaker14,187%88,5%подъемы АД31,2Такимобразом,убеременныхсклиническойкартинойумереннойпреэклампсии при наличии тенденции к диастолической гипертензии даже на фонепроводимойантигипертензивнойтерапии,снижениипульсовогодавления,периодических подъемах АД выше 150/95 мм рт. ст. на фоне терапии, снижениивариабельности САД и ДАД, соответствие суточного индекса типу nigth-peaker сночнымиподъемамиАД,следуетпредусмотретьвозможностьбыстрогопрогрессирования преэклампсии.Более показательны изменения биомаркеров у 46 беременных с первоначальноумеренной, но в дальнейшем быстро прогрессирующей преэклампсией.
Уже припоступлении изменения уровней всех биомаркеров у этой группы женщин былиболее выражены (табл. 13). Повторное определение маркеров через 2-5 днейпоказало усугубление эндотелиальной дисфункции, рост антиангиогенных ипровоспалительных факторов, продолжающиеся нарушения функционального29состояния ГЭБ. При этом уровни биохимических маркеров соответствовалитаковым в группе беременных с тяжелой преэклампсией.Таблица 13Концентрации биомаркеров в сыворотке крови беременных c быстро прогрессирующейпреэклампсией при поступлении и через 2-5 дней выжидательной тактики ведения, Ме (25-й - 75-йперцентили). * - p<0,05БыстроВыраженностьБыстро прогрессирующаяпрогрессирующая ПЭ визменений, медианаПЭ до терапии, n=46динамике, n=46снижение на 11,1 %PIGF, пг/мл279,6 (233,3-298,9)*248,7 (222,5-259,8)sFlt-1, пг/мл3779,7 (3604,6-4460)*5387,7 (5088-5709,7)повышение на 42,6 %PIGF/ sFlt-10,074 (0,049-0,081)*0,046 (0,031-0,057)снижение на 37,8 %VEGF, пг/мл156,1 (121,4-175,1)*122,5 (113,9-156,5)снижение на 21,8 %TNFα, пг/мл23,8 (22-27,2)*27,5 (22,7-29,9)повышение на 15,6%VCAM, нг/мл31,5 (30,1-34,6)*38,9 (32,6-39,7)повышение на 23,5 %ICAM, нг/мл678,9 (647,7-723,7)*743,7 (693-753,7)повышение на 9,6 %14,4 (13,6-16,1)*17,9 (15,8-19,1)повышение на 24,3 %6,3 (6-8,1)*7,8 (6,7-8,8)повышение на 23,8 %NSE, нг/млGFAP, нг/млОбобщив все полученные результаты, была разработана достовернаяматематическаямодель(лямбдаУилкса0,15454,p<0,001),включающаясоотношение PIGF/sFlt-1, NSE и VEGF, измеренные до начала терапии.
Включениедругихдополнительныхбиомаркеровнеповышалочувствительностьиспецифичность модели. Параметры модели и система обследования изложены вприложении 2. Разработанная математическая модель позволила правильнодиагностировать тяжелую преэклампсию у 79 из 86 беременных, а также выявить 43из 46 беременных с умеренной, но быстро прогрессирующей преэклампсией. Такимобразом,адекватностьследующимиработыпрогностическимиматематическойкритериями:моделихарактеризуетсячувствительность92,4%,специфичность 91 %, точность 91,7 %, положительное и отрицательноепрогностическое значение – 91,7 %.Иммуноморфологическое исследование органов и тканей женщин,умерших от преэклампсии и эклампсии30Дляпроведеновыделенияособенностей,сравнительноеспецифичныхаутопсийноепреэклампсии/эклампсии,исследованиесопоставимыхгрупппациенток с примерно одинаковым объемом лечения, но отличающихся понозологическим причинам смерти.
С этой целью проведен ретроспективный анализ10 историй беременности и родов, патологоанатомических протоколов вскрытийпациенток, умерших от преэклампсии (8 женщин) и эклампсии (2 женщины) вродильных домах г. Москвы и Тульской обл. за 2010 – 2014 г (основная группа), атакже 3 женщин, умерших от других причин (разрыва матки по рубцу с массивнымкровотечением, анафилактической реакции на кетамин и острого лейкоза безклинических признаков преэклампсии) (группа сравнения).При традиционном патоморфологическом исследовании как в основной, так ив группе сравнения выявлялись отек и набухание коры головного мозга,подкорковых центров, мозжечка, первискулярный отек и ишемические поврежденияткани мозга.
Однако иммуногистохимическое исследование выявило резкоеснижение плотности распределения капилляров в коре мозга женщин основнойгруппы в отличие от группы сравнения, что свидетельствует о выраженнойгипоперфузии головного мозга (рис. 1, 2).Рис. 1. Относительно сохранная васкуляризациякоры у пациентки группы сравнения: вверху –артериола, идущая перпендикулярно в глубь коры,разветвленная капиллярная сеть, (маркер CD-34,имммуногистохимическая визуализацияэндотелиальных клеток, х50).Рис.
2. Резкое уменьшение плотности распределениякапилляров коры головного мозга у пациентки сэклампсией, (маркер CD-34, х 50)Иммуновизуализация NSE показала тяжелые повреждения нейронов корыголовного мозга вплоть до их гибели (клетки-«тени») с выходом маркера нейронов31NSE в межклеточное пространство (рис. 3, 4). Вакуольная дегенерация и гибельмоторных нейронов проявляются развитием тонико-клонических судорог.Рис. 3.
Кора головного мозга пациенток группысравнения – выявление NSE в цитоплазме крупныхнейронов (стрелка) и отсутствие в капиллярах мозга(две стрелки), х400Рис. 4. Кора головного мозга пациентки сэклампсией (NSE-маркер) – тяжелые повреждениямоторных нейронов в виде перицеллюлярного отекаи отсутствия экспрессии этого маркера в гибнущихклетках (стрелки), х400.Важным новым фактом стало обнаружение NSE(+) гранул в дендритныхмассах и отечных десквамированных эндотелиоцитах мозговых капилляров только уженщин основной группы. Складывается картина выхода NSE из нейронов, ееконцентрация в зоне поврежденного ГЭБ, в частности в базальной мембране иэндотелиоцитах капилляров (рис.
5, 6).Рис. 5. Морфологические маркеры прорыва ГЭБ припреэклампсии: концентрация NSE-положительногоматериала в расширенных базальных слояхкапилляров мозга (стрелки), х100.Рис. 6. Морфологические маркеры прорыва ГЭБ припреэклампсии: высокая NSE-экспрессия в отечных идесквамированных эндотелиоцитах капилляра(стрелки), х400.«Экламптическая» печень выявлена лишь в 40%. С помощью маркераэндотелиоцитов CD-34 в основной группе, в отличие от группы сравнения, также32выявлено резкое снижение плотности капиллярной сети, особенно в 1 и 2 зонахпеченочных ацинусов, что объясняет тяжелые некротические изменения в печенипри тяжелой преэклампсии (рис. 7, 8). Кроме того, у женщин основной группывыявлено резкое увеличение звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера)с выраженной экспрессией NSE (рис.
9). Указанный факт свидетельствует одекомпенсации детоксикационной функции печени, нарушении элиминациинейроспецифических белков при тяжелой преэклампсии и эклампсии.Рис. 7. Маркер CD-34 – разветвленная капиллярнаясеть в 1 и, отчасти, во 2 зонах ацинусов в группесравнения, х50.Рис. 8. Основная группа: разряжение капиллярнойсети в 1 и 2 зонах печеночного ацинуса, маркер CD34, х100Рис. 9. Основная группа: выраженнаяиммуноэкспрессия NSE в ядрах и цитоплазмекупферовских клеток на фоне гипертрофированныхядер гепатоцитов, х400Заслуживающим внимания оказался факт увеличения числа мезангиальных июкстагломерулярныхсинтезирующие(ЮГА)ренин,клетоквподдерживаютпочках.стойкую,ПриэтомрефрактернуюЮГА-клетки,ктерапии,артериальную гипертензию. Увеличение мезангиальных клеток с выраженнойиммуноэкспрессией NSE – результат активации их макрофагальной функции дляэлиминации этих потенциальных антигенов (рис.
10, 11). Только у женщин,умерших от тяжелой преэклампсии и эклампсии выявлена крайняя степеньповреждения и тотальная десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках33артериол (рис. 12). Столь выраженный деструктивный эндотелиоз не встречался вгруппе сравнения.Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
