Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 466
Текст из файла (страница 466)
23 4. КрОВЕИОСИЫГЕ СОСудм, ЛИМфатИГЧЕСКИЕ СОСу)2Н Ич КГ)ичтилИ ЭНДОтЕЛИя, 22) 5 красная клетка крови андотелиальная клетка просвет капилляра тросто станови превр подобные пожноножкам отростки направляют развитие новой ветки капилляра по мере ее прорастания в окружающую ткань а) е) Рис. 23.33. Ангиогенез. а) Новый кровеносный капилляр образуется путем отрастания зндотелиальной клетки от стенки существующего маленького сосуда. Эндотелиальная краевая клетка, со множеством филоподий, идет во главе каждого растущего капиллярного отростка.
Эндотелиальные сгебельковые клетки, идущие вслед за краевой клеткой, становятся пустотелыми и образуют просвет. б) Кровеносные капилляры, прорастающие в сетчатке глаза мышиного зародыша. е) Аналогичный образец, однако здесь в кровоток введен красный краситель, благодаря чему можно наблюдать, как просвет капилляра открывается позади краевой клетки. )Снимки 6 и в заимствованы из Н.
бегнагг)т ет а!., 1 Сед Вю!. 161: 11БЗ вЂ” 1177, 2003. С любезного разрешения издательства Тье воске)ейегипшегигу Ргем.) Однако наиболее важной путеводной молекулой для зндотелиальггьгх клеток специально предназначенный для управления развитием сосудов фактор роста сосудистого зндотелия, или )гЕОЕ (от англ. Чазси)аг Епг)ойе! шип Отрог ГасСог). В дальнейшем у нас будет возможность поговорить о нем подробнее. 221 б Часть 5. Клетки в контексте их совокупности 23.4.3. Из эндотелиальных клеток разного типа образуются сосуды разного вида Чтобы создать новую сеть капилляров, отросток сосуда должен продолжать расти, пока ие встретится с другим отростком или сосудом, с которым ои может соединиться. Правила соединения должны быть избирательными, чтобы предотвратить образование нежелательных коротких разветвлений и поддерживать кровеносную и лимфатическую системы разобщенными.
В действительности эидотелиальиые клетки развивающихся артериальных, веиозиых и лимфатических сосудов экспрессируют разные гены и имеют разные поверхностные свойства. Очевидно, эти различия помогают направлять сосуды разных типов по разным путям, управлять избирательным образованием соединений и регулировать развитие стенок разного типа по мере удлинения сосуда. Например, эидотелиальные клетки артерий, по крайней мере в зародыше, экспрессируют траисмембраииый белок эфрии В2, в то время как клетки вен экспрессируют соответствующий рецепториый белок ЕР11В4 (упомииавшийся нами в главе 15). Эти молекулы опосредуют передачу сигналов между клетками и важны для правильного развития сети сосудов.
Экспрессия регуляториого гена Ргох! отличает эидотелиальиые клетки лимфатических сосудов ог артериальных и веиозиых эидотелиальиых клеток. Этот геи включается в подгруппе эидотелиальиых клеток в стенки крупной вены (кардииальиая вена) в зародыше, преобразуя их в предшественниц лимфатических сосудов. Из иих при помощи описанного ранее способа образования боковых отростков формируется вся сеть лимфатических сосудов. Белок Ргох! заставляет лимфатические эидотелиальные клетки экспрессировать рецепторы другого белка из семейства «указывающих маршрут» молекул Ъ'ЕОГ, а также рецепторы белков, которые препятствуют соединению лимфатических клеток с кровеносными сосудами.
23.4.4. Требующие кровоснабжения ткани высвобождают УЕбГ; отклик регулируется сигналами йотсЬ между эндотелиальными клетками Практически все клетки организма позвоночного животного расположены не далее 50 — 100 мкм от ближайшего кровеносного сосуда. Какой же механизм гарантирует разветвлеиие системы кровеносных сосудов в самые отдаленные места организма? Каким образом оиа столь совершенно приспосабливается к локальным потребностям тканей, причем ие только в ходе нормального развития, ио также и в патологических случаях? Появление раны, например, вызывает разрастание капилляров в окрестности повреждения, чтобы обеспечить всем необходимым эиергозатратный процесс восстановления ткани (рис.
23.34). Местные раздражители и инфекции также вызывают рост новых капилляров, большииство из которых исчезает, когда воспаление проходит. В случае злокачественных новообразований маленький образец опухолевой ткани, пересаженной иа роговицу глаза, ие имеющую в норме кровеиосиых сосудов, заставляет их быстро расти к имплаитату от сосудистого края роговицы; как только сосуды достигнут опухоли, скорость ее роста резко возрастает. Во всех этих примерах растущие эидотелиальиые клетки откликаются иа сигиалы, посылаемые тканью, в которую оии проникают. Существует несколько сигиалов этого рода, главным из которых является фактор роста сосудистого эидотелия (УЕОГ), дальний родственник фактора роста тромбоцитов (РРОГ).
Регуляция АМ. 1(РОВЕНОСНб1В СОСУДЫ,'ПИМФатз)ВВСКИВ СВЕСЯ(ать)ГЯВтгиз(31й2ОтЕЛйту,"'2217 60 часов после повреждения ткани 100 мкм 100 мкм контрольный образец Рис. 23.34. Образование новых капилляров в ответ на повреждение. Полученные сканирующей электронной микроскопией фотографии слепков системы кровеносных сосудов, окружающих каемку роговицы, показывают реакцию на повреждение. Слепки сделаны посредством введения жидкой окопы в сосуды и последующего ее отвердевания; они показывают форму просвета, а не форму клеток. Спустя шестьдесят часов после повреждения образовалось множество новых капилляров, направленных к участку поранения, который находится прямо над верхним краем изображений.
Их ориентированный рост отражает хемотвксисную реакцию эндотелиальных клеток на ангиогенный фактор, высвобождаемый в ране, (Снимки любезно предоставлены Ретег С Вцгйес) роста кровеносных сосудов, призванная обеспечивать соответствие кровоснабжения потребностям ткани, основана на контроле за производством: через изменение стабильности его рРНК н скорости ее транскрипции. Последний механизм изучен довольно неплохо. Нехватка кислорода в клетках практически лктбого типа вы зывает увеличение внутриклеточной концентрации регуляторного белка, называемого индуцируемым гипоксией фактором 1а (Н1Г 1а, от англ. Нурох(а 1пс1цс(Ые Гас1ог 1гх). Н1Г 1а стимулирует транскрипцию гена )гед~(и других генов, продукты которых необходимы в случае нехватки кислорода).
Белок тгЕОГ выделяется, диффунднрует по ткани (при агом разные изоформы тгЕОГ диффундируют с разной скоростью) и воздействует на близлежагцие зндотелиальные клетки, побуждая их разрастаться, производить протеазы (помогающие им образовывать проходы в базальной мембране родительского капилляра или венулы) и образовывать отростки. Оконечные клетки отростков чувствуют градиент концентрации ЧЕОГ и движутся к его источнику. (Другие факторы роста, в том числе некоторые члены семейства факторов роста фибробластов, также могут стимулировать ангиогенез, опосредуя реакции на другие воздействия, например, воспаление.) По мере образования новых сосудов, приносяшнх кровь к ткани, концентрация кислорода повьппается, активность Н1Г 1а снижается, производство тгЕС Г выключается, и ангногенез приостанавливается (рис.
23.35). Как и во всех сигнальных системах, столь жс важно вовремя выключать сигнач, как и включать его. В нор. мальной хорошо снабжаемой кислородом ткани непрерывная деградация белка Н1Г 1а приводит к поддержанию его концентрации на низком уровне: в присутствии кислорода кислород-зависимый фермент модифицирует Н!Г 1а таким образом, что он становится подвержен протеолизу. Для осуществления деградации, в свою очередь, требуется продукт другого гена, кодирующего ЕЗ убиквитинлигазу, которая дефектна при редком расстройстве, называемом болезнью Хиппеля — Линдау яемый отро кеп клетки ткани мелкий кровеносный сосуд б) е) Рис.
23.35. Ре>уляторный механизм, управляющий ростом кровеносных окудов сообразно потребности ткани в кислороде. Кислородное юлодзние ззпускзет выделение ЧЕбр, который стимулирует знгиотенез. (1'ОУ.). Люди с этим расстройством рождаются только с одной функциональной копией гена И>1; в результате случайных мутаций, происходящих в организме, мо тут образоваться клетки, в которых обе копии этого гена будут дефектными.
Такие клетки содержат большие количества Н1Г1 независимо от имеющегося количества кислорода, что обусловливает неконтролируемое перепроизводство т'ЕОГ. В результате развиваются гемангиобласто.чы — опухоли, состоящие из уплотненных массивов кровеносных сосудов. Мутантные клетки, производящие т>ЕОГ, из за обилия кровеносных сосудов избыточно обеспечены питательными веществами, что способствует их росту, — так образуется замкнутый круг, способствующий быстрому росту опухоли. Потеря продукта гена Г1>1 вызывает, наряду с гемангиоб>ластомами, развитие и других опухолей, механизмы роста которых могут быть никак не связаны с регуляцией ангиогенеза.
Однако это далеко не полная картина управления ангиогенезом. т>ЕОГ и род ственные ему факторы, вырабатываемые целевой тканью, необходимы для сти муляции ангиогенеза и направления роста сосудов по определенным маршрутам, однако не менее важную роль в этом процессе играют взаимодействия между эндотелиальными клетками, опосредуемые сигнальным путем 1)о~сй. Эти взаи модействия определяют, какие клетки будут выбраны в качестве «конусов роста» и станут наращивать филоподии и ползти вперед, создавая новые отростки со судов, а также нужны для того, чтобы уменьшить их подвижность, когда придет время остановить рост сосудов.
Так, когда эндотелиальные отростки встречаются и соединяются между собой, образуя новый узел в сети сосудов, взаимодействия между ними прекращая>тся — чтобы уменьшить активность краевых клеток по об. 23.4. Кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и клетки эндотелия 2219 разованию отростков. Этот эффект зависит от специфического лиганда белка Ь1оссЬ, называемого Ре11а4, который экспрессируется в краевых клетках и активирует сигналы ХоссЬ в «соседях»; активация сигнального пути Ь1оссЬ ведет к пониженной экспрессии рецепторов белка Ъ'ЕОГ, в результате чего эти клетки становятся невосприимчивыми к действию фактора роста. В случае нарушения сигнального пути Ыо1сЬ рост сосудов продолжается неконтролируемо долго и не ограничивается краевыми клетками. В результате образуется чрезвычайно плотная сеть плохо организованных, нефункциональных сосудов, которые обеспечивают лишь скудный кровоток или вообше не могут его обеспечить. 23.4.5.
Сигналы от эндотелиальных клеток управляют привлечением перицитов и клеток гладкой мускулатуры для образования стенки сосуда Во время роста и адаптации сосудистая сеть непрерывно перестраивается. Недавно образованный сосуд может увеличиться, или выбросить боковые ветви, или же рассосаться. Клетки гладкой мускулатуры и соединительной ткани, обволакиваюшие эндотелий (см. рис. 23.32), помогают стабилизировать сосуды во время их роста. Такой процесс формирования стенки сосуда начинается с активации перицитов. Небольшое число этих клеток перемещается вслед за стебельковыми клетками каждого эндотелиального отростка. Активация и пролиферация перицитов н клеток гладкой мускулатуры, необходимых для образования стенки сосуда, зависят от белка РРС Г-В, выделяемого эндотелиальными клетками, и от рецепторов РРОГ в перицитах и клетках гладкой мускулатурьг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
