Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 468
Текст из файла (страница 468)
Развитие новых лимфоцитов — особая тема, которую мы подробно рассмотрим в главе 25. Здесь же мы главныз| образом сосредоточимся на механизмах развития других клеток крови. нередко обобщаемых термином «миелондные клетки». В таблице 22н1 приведены функции клеток крови разных типов. 2224 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности 23.5.2. В костном мозге производство каждого типа клеток крови регулируется независимо от других Как правило, белые клетки крови предназначены для выполнения своих функций не в крови, а в других тканях; кровь попросту доставляет их туда, где они необходимы. Местная инфекция или рана в любой ткани быстро привлекает лейкоциты в пораженную область в ходе воспалительной реакции, которая помогает бороться с инфекцией или залечивать рану.
Механизм воспалительной реакции сложен и управляется многими сигнальными молекулами, локально производимыми тучными клетками, нервными окончаниями, тромбоцитами и лейкоцитами, так же, как и активацией комплемента (рассмотрено в главах 24 и 25). Некоторые из этих сигнальных молекул воздействуют на близлежащие капилляры, побуждая эндотелиальные клетки слегка ослабить межклеточные контакты, тем самым облегчая прохождение лейкоцитов. При этом поверхность эндотелиальных клеток приобретает повышенное сродство к лейкоцитам. В результате они улавливаются эндотелием, подобно тому как липкая бумага ловит мух, затем могут выйти из кровеносного сосуда, протиснувшись между эндотелиальными клетками и воспользовавшись специальными ферментами, чтобы пробраться через базальную мембрану.
Как обсуждалось в главе 19, первичное связывание с эндотелиальными клетками осуществляют рецепторы, называемые селектинами, тогда как более сильное связывание, нужное лейкоцитам для того, чтобы выбраться из кровеносного сосуда, опосредуют интегрины (см, рис. 19.19), Поврежденные или воспаленные ткани и местные эндотелиальные клетки выделяют другие молекулы, называемые хемокинами, которые являются хемоатграктантами для определенных типов лейкоцитов. Под действием хемокинов такие лейкоциты поляризуются и перемещаются к источнику аттрактанта. В результате всех этих процессов в поврежденную ткань мигрирует большое количество различных белых клеток крови (рис. 23.38). Другие сигнальные молекулы, производимые во время воспалительной реакции, попадают в кровь и стимулируют костный мозг производить больше лейкоцитов и выпускать их в кровоток.
Именно костный мозг является главной мишенью для регуляции процессов, в которых задействованы клетки крови. Дело в том, что у взрослых млекопитающих именно костный мозг производит большинство типов клеток крови, за исключением лимфоцитов и некоторых видов макрофагов. Регуляция эта, как правило, специфична к типу клеток: например, некоторые бактериальные инфекции вызывают избирательное увеличение числа нейтрофилов, в то время как поражение некоторыми простейшими и другими паразитами вызывает избирательное увеличение числа эозинофилов. (По этой причине врачи, чтобы облегчить диагностику инфекционных и прочих воспалительных заболеваний, обычно прибегают к определению лейкоцитарной формулы крови.) В других условиях, например, в процессе акклиматизации к обедненному кислородом воздуху гор и возвышенностей, избирательно увеличивается производство эритроцитов.
Так, в образовании клеток крови, или гечопоэзе (также называемом кроветворением или гематолоэзо.ч), обязательно участвуют сложные регуляторы, которые индивидуально регулируют производство клеток крови каждого типа, чтобы удовлетворять постоянно меняющимся потребностям организма. Понимание принципов работы этих регуляторов имеет большое значение для медицины. Изучать процесс кроветворения (п о1оо гораздо сложнее, чем оборот клеток в ткани типа эпидермиса или выстилки кишечника, где простая и правильная 2~фббНОВПЕИИЕатуЛЬт)ВПатйпу11бГХСзуебйОВЫЗ)КЛЕтОК 2222 отросток мегвкариоцита с отпочковыеающимися эндотеливльная клетка стенки синуса 20 мкм мегакариоцит развивающиеся клетки крови Рис.
23.40. Мегвкариоцит среди других клеток в костном мозге. Его огромный размер обусловлен наличием высакополиплоидного ядра. Один мегвквриоцит производит приблизительно 10 000 тром- боцитов, которые отделяются от длинных отростков, проходящих через отверстия в стенках смежных капиллярных синусов. Если животное подвергнуть большой дозе рентгеновского излучения, боль шинство кроветворных клеток разрушается, и животное умирает в течение нескольких дней из за неспособности производить новые клетки крови. Однако такое животное может быть спасено инъекцией клеток, взятых из костного мозга здорового, иммунологически совместимого донора. Среди этих клеток есть и те, которые могут заселить обл)"генное животное обеспечить его новой кроветворной тканью (рис. 23.41). Эти эксперименты доказывают, что костный мозг содержит кроветворные стволовые клетки.
Используя этот подход, мы можем анализировать наличие кроветворных стволовых клеток и, следовательно, изучать молекулярные особенности, отличающие их от других типов клеток. С этой целью клетки, взятые из костного мозга, сортируют (при помощи метода ГАСЯ, описанного в главе 8) в зависимости от находящихся у них на поверхности антигенов и разные фракции вкалывают в облученных мышей. Если какая нибудь из них спасает облученную мышь, значит, эта фракция содержит кроветворные стволовые клетки. Таким образом удалось показать, что кроветворные стволовые клетки характеризуются определенной комбинацией белков клеточной поверхности, и путем соответствующей сортировки мы можем получить практически чистые препараты стволовых клеток.
Оказалось, что стволовые клетки представлены лишь крошечной частью всей популяции клеток костного мозга: приблизительно 1 клетка из 10 000; но этого оказывается достаточно. Всего лингь пяти таких клеток, введен- 2128' .. часть 5, клетки в контексте их совокупности Рис. 23.41. Спасение облученной мыши введением клеток костного мозга.
Во многом аналогичная в результате рентгеновского облучения выработка клеток крови превращается; без соответствующего лечения мышь умрет процедура используется при лечении лейкемии у человека путем пересадки костного мозга. ных в облученную мышь, оказывается достаточно, чтобы полностью воссоздать кроветворную систему, так как они могут производить полный набор клеток крови, а также умножать популяцию самих стволовых клеток. ! ВВЕДЕНИЕ КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА ОТ ЗДОРОВОГО ДОНОРА МВ. 23.5.5.
Выбор конечного состояния дифференцировки клетки опредепяется поэтапно Процесс дифференцировки кроветворных стволовых клеток происходит в несколько стадий. Первым шагом обычно является выбор между миелоидным и лим Чтобы узнать, какие типы клеток ! мышь выживает; может произвести одна единственная введенные сгволовые клетки колонизируют ее кроветворные ткани кроветворная стволовая клетка, нам и обеспечивают устойчивые поставки необходим способ, позволяющий отслеживать судьбу ее потомков. Это можно сделать, вводя метку в индивидуальные стволовые клетки генетическими мето.
дами, с тем чтобы их потомки могли бы быть идентифицированы даже после того, как окажутся в кровотоке. Хотя для этой цели можно использовать несколько подходов, наилучшим будет специально сконструированный ретровирус (ретрови русный вектор, несущий маркерный ген). Как и всякий ретровирус, наш модифици рованный вирус может интегрировать свой геном в хромосомы заражаемой клетки, однако в дальнейшем он неспособен производить новые инфекционные вирусные частицы, так как в нем отсутствуют необходимые для этого вирусные гены. Поэтому такой маркер оказывается только лишь у потомства клеток, которые заражены, и потомство одной зараженной клетки можно отличить от потомства другой, так как места интеграции вируса в хромосомах будут различны.
Чтобы проанализровать линии кроветворных клеток, клетки костного мозга заражают ретровирусным вектором гп пггго и переносят в облученного смертельной дозой реципиента; затем при помощи ДИК зондов отслеживают потомство индивидуальной зараженной клетки в различных кроветворных и лимфоидных тканях реципиента. Эти эксперименты показывают, что отдельно взятая кроветворная стволовая клетка мультипотеггглна и способна давать начало клеткам крови всех типов, как мислоидных, так и лимфоидных, а также себе подобным новым стволовым клеткам (рпс.
23.42). Далее в этой главе мы расскажем, как те же методы, которые разработаны для экспериментов над мышами, могут быть использованы для лечения болезней человека. 2230 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности клеток крови. Эти белки, по всей видимости, работают сложным комбинаторным способом: например, белок ОАТА1 необходим для созревания эритроцитов, но также он активен и на самых ранних этапах становления кроветворных клеток. 23.5.6.
Число специализированных клеток крови увеличивается за счет деления коммитированных клеток-предшественников Кроветворные клетки-предшественницы, как правило, выбирают специфический путь дифференцировки задолго до того, как прекращают делиться и окончательно дифференцируются. Им необходимо пройти множество делений, чтобы преумножить окончательное число клеток данного специализированного типа.
Благодаря такому подходу одно-единственное деление стволовой клетки может заверя~иться производством тысяч дифференцированных потомков, чем и объясняется причина столь малого содержания кроветворных стволовых клеток во всей популяции. По той же причине высокая скорость производства клеток крови может поддерживаться даже при том, что скорость деления стволовых клеток низка. Как мы отмечали ранее, нечастое деление или покой — характерное свойство стволовых клеток во многих тканях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
