Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 469
Текст из файла (страница 469)
Сокращение числа циклов деления, которые стволовые клетки сами проходят на протяжении жизни организма, снижает риск возникновения мутаций стволовых клеток, которые дали бы начало постоянным клонам мутантных клеток в организме. Оно имеет также и другой эффект: уменьшается скорость старения при репликации (это старение мы обсуждали в главе 17). Фактически кроветворные стволовые клетки, которые стимулируются к постоянному быстрому делению (путем нокаута гена 0111, ответственного за ограничение скорости деления), оказываются не в состоянии поддерживать кроветворение в течение нормальной продолжительности жизни организма.
Поэтапный характер дифференцировки клеток означает, что кроветворная система может рассматриваться как иерархическое генеалогическое древо клеток. Мультипотентные стволовые клетки порождают направленные (коммитированные) клетки-предшественницы, предназначенные для создания клеток крови одного или нескольких типов. Они делятся быстро, но только лишь ограниченное число раз, прежде чем окончательно дифференцируются в клетки, которые больше не делятся и умирают после нескольких дней или недель выполнения своих окончательных функций. Многие клетки умирают также и на ранних этапах созревания. Исследования в культуре дают возможность узнать, как регулируются процессы пролиферации, дифференцировки и смерти кроветворных клеток.
23.5.7. Стволовые клетки зависят от контактных сигналов, исходящих от клеток стромы Кроветворные клетки могут выживать, разрастаться и дифференцироваться в культуре тогда и только тогда, когда они обеспечены определенными сигнальными белками или сопровождаются клетками, которые производят эти белки. Будучи лишенными таких белков, клетки умирают. Кроме того, для долгосрочного поддержания, по-видимому, необходим контакт с соответствующими опорными клетками: кроветворение может непрерывно поддерживаться т о1(го в течение многих месяцев или даже лет путем культивирования кроветворных клеток костного мозга, рассредоточенных на слое его стромальных клеток, что имитирует среду костного мозга в естественных условиях.
Такие культуры могут производить миелоидные клетки всех 2232 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности предшественниц, и, по всей видимости, во всех случаях, когда требуется, чтобы эти предшественницы жили и производили потомство в нормальных количествах, они должны экспрессировать рецептор и получать из своего окружения сигнал в виде лиганда к нему. Исследования мутантных мышей показали, что для эффективного узнавания лиганды рецептора К11 должны быть связаны с мембраной, из чего следует, что для нормального кроветворения необходим прямой контакт между кроветворными клетками, экспрессирующими рецептор К11, и стромальными клетками (с рассеянными среди них остеобластами), экспрессирующими его лиганд. 23.5.8. Факторы, регулирующие кроветворение, можно проанализировать в культуре клеток Хотя сами стволовые клетки зависят от контакта со стромальными клетками для длительного поддержания своей жизнедеятельности, их дифференцирующееся потомство в нем не нуждается или по крайней мере зависит в меньшей степени.
Так, выделенные кроветворные клетки костного мозга можно культивировать в полутвердом матриксе из разбавленного агара или метилцеллюлозы, а в среду искусственно вводить факторы, полученные из других клеток. Поскольку клетки в полутвердом матриксе не могут мигрировать, потомство каждой изолированной клетки-предшественницы остается вместе в виде легко различимой колонии. Например, один-единственный направленный предшественник нейтрофила может дать начало колонии, состоящей из тысяч дифференцированных нейтрофилов. Такие системы культивирования клеток позволили проанализировать факторы, поддерживающие кроветворение, и, как следствие, дали возможность выделять их и исследовать их действие.
Эти вещества представлены гликопротеинами, и обычно их называют колоннестимулирующими факторами (СИР, со1опу-э6шц!а6щ гас(огэ). Из постоянно растущего числа выделенных и охарактеризованных СЯГ некоторые циркулируют в крови и выступают в роли гормонов, в то время как другие работают в костном мозге в качестве местных переносчиков сигналов или же, подобно лиганду белка К11, в роли связанных с мембраной сигналов, действующих через межклеточный контакт.
Наиболее изученным из СЯг, выступающих в роли гормонов, является гликопротеин эритропоэтин, который производится в почках и регулирует эритропоэз — образование эритроцитов. 23.5.9. Эритропоэз зависит от гормона эритропоэтина Самые многочисленные клетки крови — это, безусловно, эритроциты (см. табл. 23.1). В зрелой форме они полностью заполнены гемоглобином и почти не содержат обычных клеточных органелл. В эритроците взрослого млекопитаюшего отсутствуют даже ядро, эндоплазматическая сеть, митохондрии и рибосомы, все они выбрасываются из клетки в ходе ее развития (рис. 23.44).
Поэтому эритроцит не способен расти и делиться; единственный возможный способ воспроизводить новые эритроциты заключается в использовании стволовых клеток. Более того, эритроциты имеют ограниченный срок жизни — около 120-ти дней у человека и около 55-ти дней у мыши. Выработавшие свой ресурс эритроциты фагоцитируются и перевариваются макрофагами в печени и селезенке: в каждом из нас ежедневно погибает более 10" состарившихся эритроцитов. Вновь образовавшиеся эритроциты защищены от подобной участи: они презентируют на своей поверхности белок, связывающийся с ингибиторным рецептором на поверхности макрофагов и тем самым предотвращает фагоцитоз.
Таблица 23.2. Некоторые колоннестимулнрующне факторы (С5Г), влияющие на образование клеток крови семейство цитокинов семейство цитокинов СГ5-Е (колониеобразующие клетки Е) мультипотентные стволовые клетки, большинство клеток- предшественниц многие окончательно дифференцированныеклетки клетки-предшественницы гранулоцитов и макрофагов Зритрапоэтин Интерлейкин 3 (И.э) клетки почек Т-лимфоциты, клетки эпидермиса семейство цитокинов Гранулоцитарна- макрофагальные С5Г (6МС5г) Т-лимфоциты, зндатели- альные клетки, фибро- бласты Гранулоцитарные С5Р (6С5г) макрофаги, фибробласты семейство цитокиназ клетки-предшественницы гранулоцитов и макрофагов и нейтрафилы фибробласты, макрофаги, семейство зндателиальные клетки рецепторных тирозинкиназ Макрофагальные С5Г (МС5г) клетки-предшественницы гранулоцитов и макрофагов и макрофаги Лиганд белка КТ.
семейство рецепторных тиразинкиназ кроветворные спюловые клетки стромальные клетки в кооном мозге и многие другие клетки 2234 Частьб.)(летки вконтексуеихсоракупнасти В настоящее время известно по крайней мере семь разных СЯГ, стимулирую щих формирование колоний нейтрофилов и макрофагов в культуре, и некоторые из них, или даже все, действуют в различных комбинациях для регулирования избирательного производства этих клеток (п тптю. Эти СБ)т продуцируются клет ками разных типов (включая эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги и лимфоциты), и в ответ на бактериальную инфекцию нх концентрация в крови бьютро увеличивается, тем самым увеличивая число фагоцитов, высвоГюждаемых из костного мозга в кроваток. Один из наименее специфичных факторов такого рода, 11.3. действует на мультипотентные стволовые клетки и на коммитированные клетки предшественницы большинства классов, включая ОМ клетки предшественницы. Другие факторы более избирательно воздействуют на СМ клетки предшественницы и их дифференцированное потомство (табл.
23.2), хотя во многих случаях они действуют также и на другие клетки гематопоэтического древа (рис. 23.42). Все эти СБГ, подобно эритропоэтину, являя>тся гликопротеинами, которые работают в низких концентрациях (приблизительно 10 че моль литр), связываясь с определенными рецепторами на поверхности клеток (мы разбирали это в главе 15). Некоторые из этих рецепторов являются трансмембранньпчи тирозинкиназами, но большинство принадлежит к болыпому семейству рецепторов цитокинов, члены которого обычно состоят из двух и более субъединиц, одна из которых нередко является общей для рецепторов нескольких типов (рнс.
23.45). С3Г воздействуют не только на клетки предшественницы для стимуляции производства дифференци рованного потомства, но они также активируют специализированные функции (типа . 23.%.::06НОВЛЕйИЕ МудътМПОтангтятйд ~тайЗКЗВЫХ йдвтОК::, 22Ы йз а-субь овце общая Р-субъединица ОМСВР а-субъед рецепт Рис. 23.45. Распределение субъединиц среди рецепторов Сбй Рецепторы! Н и бМС5Г человека имеют разные о-субъединицы и общую б-субъединицу.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
