Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 463
Текст из файла (страница 463)
Когда сигнальный путь Ыо1сЬ внезапно блокируется — нокдауном одного из этих компонен тов, — в течение нескольких дней все клетки крипт дифференцируются в бокаловидные клетки и прекращают делиться; и наоборот, когда в этих клетках искусственно активируется сигнальный путь Хо1сЬ, бокаловидные клетки совсем не производятся, а криптоподобные области клеточной пролиферации значительно увеличиваются. 22()2) . '.
Часть Бс)(пауку) « йс)нтйксте их совокупности всасывающие клетки секреторные клетки Р~ФФ ~з)й~ ', Ф.,Ф': путь Могсь ~ путь Могсп т активироеан т и не активен ;а) —— латеральное секреторных 1 ингибирование 1 клеток Га ~ге .-. Г деления ( а)г г стволовых клеток стволовая б) клетка пе а) Рис. 23.24. Сигнальные пути уупт и Мо1сй совместно управляют производством дифференцированных клеток из стволоеых клеток в кишечнике. а) Сигнал Ъуп1 поддерживает пролиферацию проживающих в крипте стволовых клеток, и их потомство направляется по разным путям дифференцировки.
б) Действующий в крипте сигнал УУп1 обусловливает экспрессию в ней компонентов сигнального пути Но1сп; таким образом, сигнальный путь Но1сь активен в крипте и через латеральное инги 6ирование вынуждает находящиеся в ней клетки дифференцироваться разными путями. Для поддержания клетки в состоянии стволовой в ней должны быль активированы оба пути. Пад влиянием сигнала уупт потомки стволовой клетки продолжают делиться даже после их направления на определенные пути дифференцировки, но зависимость длительности таких делений транэиторных амплифицирующихся клеток от направления на тот или иной путь дифференцировки еще не изучена во всех подробностях.
Проанализировав последствия всех этих манипуляций с сигнальными путями %'п1 и Ь)отсЬ, можно нарисовать простую картину того, как совместное действие этих двух путей управляет производством дифференцированных клеток из стволовых клеток кишечника (рис. 23.24).
Сигнальный путь тт'и( способствует пролиферации клеток, поддерживает в них способность к развитию по всем необходимым путям дифференцировки и в то же время предотвращает незаыедлительнук> дифферен цировку; таким образом, он формирует крипту и поддерживает жизнеспособность стволовых клеток. Наряду с этим сигнальный путь Юпт активирует экспрессию компонентов пути )т)о(сЬ, и сигналы ГЧотсЬ в пределах популяции клеток крипты опосредуют латеральное ингибирование, которое заставляет разные клетки выби рать различные пути дифференцировки — гак что одни осуществляют латеральное ингибирование, а другие ему подвергаются. Клетки первого класса экспрессируют лигагьгы белка МоссЬ и активируют путь Хо1сЬ в своих соседях, но сами избегают активации сигналом ЫоссЬ; в результате они дифференцируются в секреторныс клетки.
Клетки второго класса (а их большинство) поддерживаются в противо 23.3. Дыхательные пути и кишечник 2203 положном состоянии — с активированным путем Ыо1сЬ, но заингибированной экспрессией его лигандов; в итоге они сохраняют способность к дифференцировке по любому из доступных для них путей и к конкуренции со своими соседями за сигналы латерального ингибирования. Клетки обоих классов (за исключением некоторых подтипов секреторных клеток) продолжают делиться, пока находятся в крипте под влиянием сигналов %'пЕ Однако, когда они оставляют крипту и оказываются недосягаемы для сигнального пути Ъ'и(, конкуренция прекращается, деление останавливается, а клетки дифференцируются в зависимости от статуса пути Ыо(сЬ в это время: если Ыо(сЬ все егце активен, то во всасывающие клетки, если же нет, то в секреторные.
Конечно же, крипта устроена намного сложнее. Нарисованная нами картина лишена как малозначимых деталей, так и важных персонажей. К примеру, она не объясняет, каким образом и за счет чего секреторные клетки разных подклассов (бокаловидные, энтероэндокринные и клетки Панета) начинают отличаться друг от друга. Также мы оставили в стороне вопрос о том, существует ли различие между истинными стволовыми клетками крипты н быстрее их делящимися транзиторными амплифицирующимися клетками. В эпителии крипт и в соединительной ткани вокруг их оснований экспрессируется множество различных компонентов каждого из путей %'пг и ХогсЬ, которые, вероятно, обладают разным действием на клетки крипты. Более того, немаловажные функции в организации этой системы выполняют также и другие сигнальные пути.
23.3.6. Сигнальный путь эфрин-Ер1з управляет миграцией эпители- альных клеток кишечника Одна из наиболее замечательных особенностей системы стволовых клеток кишечника — устойчивое, упорядоченное и избирательное перемещение клепж из крипты на ворсинку. Дифференцирующиеся всасывающие, гюкаловидные и энтероэндокринные клетки устремляются наружу из крипт вверх по ворсинкам (рис. 23.25); стволовые клетки остаются в глубине крипт, а клетки Паиета мигрируют вниз на самое их дно. Такая миграционная схема, позволяющая пространственно разделить клетки разных групп, зависит от еше одного пути передачи межклеточных сигналов.
Сигнальный путь Жпг стимулирует экспрессию в клетках крипты рецепторов семейства ЕрЬВ (были рассмотрены нами в главе 15); однако во время дифференцировки клетки выключают экспрессии~ этих рецепторов и включают вместо них экспрессию их лигандов — белков клеточной поверхности семейства эфрин В (рис.
23.26, а). Есть, однако, одно исклк>чение: клетки Панета продолжают экспрессировать гены ЕрЬВ. Таким образом, экспрессия рецепторов ЕрЬВ характерна для клеток, которые остаются в криптах, тогда как экспрессия их лигандов — эфринов  — характерна для клеток, выбиран~щихся из крипт и мигрирующих на ворсинки. Во многих других тканях клетки, экспрессирующие гены рецепторов ЕрЬ, «отталкиваются» клетками, экспрессирующими эфрины (см.
главу 22, рис. 22. 106). По всей видимости, этот же механизм работает и в выстилке кишечника, позволяя удерживать клетки в надлежащих местах. У мутантов с нокаутом генов рецепторов ЕрЬВ популяции клеток становятся гетерогенными, так что, например, клетки Панета можно обнаружить и на ворсинках (рис. 23.26, в). Потеря генов рецепторов ЕрЬВ при разных видах рака кишечника часто коррелирует с началом инвазивного поведения опухолевых клеток. 220ч Часть 5.)тлеткйвковтекствиксовокупности в) крипты Рис. 23.25. Миграция клеток из крипт на ворсинки.
В кишечнике этой мыши случайный набор эпителиальных клеток подвергнут мутэгенезу на поздней стадии развития плода, при этом мутантные клетки экспрессируют трансген Сас2, кодирующий фермент, который может быть обнаружен по синему цвету продукту катализируемой им реакции. На 6-й неделе после рождения мышонка каждая крипта населяется потомством какой-нибудь одной стволовой клетки и, таким образом, выглядит или полностью синей, или полностью белой — в зависимости оттого, была ли стволовая клетка помечена трансгеном. Одну ворсинку питает несколько крипт, каждая из которых направляет движущийся по ней поток дифференцированных клеток вверх.
а) Сделанный при небольшом увеличении снимок поверхности участка выстилки кишечника: видны многочисленные ворсинки, и каждая из них получает клетки от нескольких крипт. б) Подробный вид одной ворсинки и смежных с ней крипт в поперечном сечении. В представленном примере клетки, произведенные в разных криптах, остались неокешанными, так что ворсинка выглядит синей с одной стороны, и белой — с другой; однако в большинстве случаев происходит некоторое смешение, что приводит к результату менее упорядоченному.
(изображения позаимствованы из М. Н. ууопй 1 Гс 5аапь Т 5. 5таррепьес)г, С. Н. Вехег апд 1 С богбоп, Ргос. ЛГат) Асов 5и. Сбд 91612601-12606, 2000 С любезного разрешения Наьопа) Асадегпу о) 5с)епсез.] 23.3.У, Границы ниши стволовых клеток определяются совместным действием сигнальных пу~ей)))гпт, Несзяе)тоя, РГ)сзр и Вйггр Понятно, что стволовые клетки кишечника не могут существовать без особой окружающей среды, создаваемой для них криптой.
Такая ниша стволовых клеток важна не менее, чем сами стволовые клетки. Как же она образуется и поддерживается в нормальном состоянии? Механизм этот зависит от сложного взаимодействия между эшггелием и лежащей под ним соединительной тканью. Обмен сигналами "тт'пс, Нес)це)тоц и РВСГ между этими двумя тканями, а также между разными областями по оси крипта — ворсинка ведет к ограничению активности сигналов %'пс в окрестности крипт. Эпителизльные клетки в криптах производят как белки ттгп1, так и их рецепторы, создавая контур положительной обратной связи, который пред- л~ уе' это дифференцированные г-я! клетки на ворсинке (синие) акспрессируют 8! белки эфрины, удерживающие их вне крипты )о' о.
а а недепящиеся 1 о дифференцирующиеся ь клетки мигрируют вверх и выходят ) о( из хрипты б) ткань дикого типа ткань мутанта по ~снам белков ЕрЬВ в) в) Рис. 23.2Б. Сигнальный путь Зфрин-Ери управляет распределением клеток между криптами и ворсинками. а) Пролиферирующие клетки (в том числе стволовые) и клетки Панета экспрессируют белки ЕРЬВ, в то время как дифференцированные, неделящиеся клетки, покрывающие ворсинки, экспрессируют белки семейства эфрин В. Опалкивание мех ду этими клетками, опосредуемое отталкиванием между молекулами этих двух типов клеточной поверхности, удерживает скопления клеток этих двух клзссов разделенными в пространстве. б) Благодаря действию этого механизма в нормальном кишечнике клетки Панета (коричневый краситель) и делящиеся клетки локализованы в глубине крипт.
е) В случае мутации в гене Ерпв клетки, которые должны оставаться в криптах, поднимаются на ворсинки. (Сделано на основе Е. Ват))е ет а!., Сед 111251-263, 2002. С любезного разрешения издательства Е!зеыег ) положительно обеспечивает самоподдерживающуюся активацию пути %'Ш в этой области. В то же самое время обмен сигналами с соединительной тканью обусловливает экспрессию белков ВМР в клетках соединительной ткани, являющейся основой ворсинок (рис. 22н27). Эти клетки посылают сигнал к эпителию соседней ворсинки, чтобы затормозить развитие лишних крипт: блокирование сигналов ВМР нарушает всю эту оргаггизацикт и приводит к образованию новых крипт в виде впячиваний разрастающегося эпителия по бокам ворсинок.
.о ' '"",.',лй Р,'Ва. разрастающиеся клетки и клетки Панвта фграсные) агюпрвссмруют беям брЬВ, удврхгиВающив нх в кранте . 23.3; ДЫкагтв))ЬНВ(ес П)ГУИ.'И КИШВЧИИИ 220$ 42))ГЭ- . ЧаСУтг 5.КЛВУЗйз ВКС)НУВКПВЗт)ССОВОКУПНОСтВГ нормальное состояние клетки не разрас РазРастаюЩиесЯ 100 мкм клетки в крипте сигнал ВМР блокирован клетки крипты разрастаются е) а) актопическив крипты Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
