Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 462
Текст из файла (страница 462)
В то же время железы (в частности, поджелудочная железа), открывающиеся в первичный отдел тонкой кишки, содержат клетки, выделяющие бикарбонат для нейтрализации кислоты и пишеварительные ферменты, работающие в нейтральной среде. Выстилка кишечника, если идти вниз от желудка, содержит как всасывающие клетки, так и клетки, специализированные для выделения слизи, которая обволакивает эпителий защитным слоем. В самом желудке, точно так же, большую часть открытой поверхности выстилают 219В Часть 5. Клетки в коитфиете их совокупности выделяющие слизь клетки.
Но поскольку этих мер недостаточно, вся выстилка желудка и кишечника непрерывно обновляется и заменяется новыми клетками, причем время оборота составляет не более недели. Процесс обновления лучше всего изучен в тонком кишечнике (рнс. 23.21). Выстилка тонкой кишки (и большинства других областей кишечника) представляет собой однослойный эпителий. Этот эпителий покрывает поверхности ворсинок, которые выпячиваются в просвет кишечника, и выстилает крилты, которые опу скаются в расположенную глубже соединительную ткань. Делящиеся стволовые клетки спрятаны в глубине крипт.
Они продуцируют потомство в виде дифферен цированных клеток четырех типов (рнс. 23.22). 1. Всасывающие клетки (называемые также кае«чыатьсчи клетками или энтерог(итазги) несут на своих открытых поверхностях (юльшое количество плот- ПРОСВЕТ КИШЕЧНОГО ТРАКТА ворсинка (деление клеток не происходит) перемещение эпителиальных клеток от «рс»кдения» нв дне крипгы до поте еорсинк (время 3-5 дне еречный СР63 спики ворсинка эпител клетки крипта всасывающие клетки исчерченной каемки рыхлая соедини ткань выделяющи слив бокаповидны неделящиеся кпетк дифференцированные клетки направление миграции клеток быстро делящиеся клетки (продолжительность цикла — 12 часов) хрип медленно делящиеся ствоповые клетки (длительность неделящиеся цикла > 24-х часов) яифф6Р6нцированные клетки Панета — — — г 100 мкм а) Рис. 23.21.
Обновление выстилки кишечника. а) Схема оборота клеток и разрастания сгволовых клетон в эпигелии, выстилающем тонкий кишечник. Цветная сглрелкс показывает общее направление движения клеток на ворсинках, но некоторые клетки, включая часть бокаловидных и энтероэндокринных клеток, отстают и дифференцируются, пребывая в крипта х. Неделя щиеся дифференцированные клетки (клетки Панета) на самом дне крипт также имеют конечное время жизни и непрерывно заменяются потомством стволов ых клеток. б) На фотографии среза части высгилхи тонкого кишечника показаны ворсинкии и крипты. Обратите внимание, что выделяющие слизь бокалов иди ые клетки (окрашены красным) вкраплены среди клеток других типов.
Энтерозндокринные клетки менее многочисленны и труднее распознаются без специальных красителей. Структура этих клеток представлена на рис. 23.22. к)!вука, хпвтхв ' ' ' хпваяа , ориана клетка Г)анвув Рис. 23.22. Дифференцированные клетки четьгрех основнык классов, находящиеся в зпителиальной выстилке тонкой кишки. Все они генерируются недифференцированными мультипотентными стволовыми клетками, живущими при основаниях крипт )см. рис.
23.21). Каикроворсинки на поверхности верхушек всасывающих клеток )исчерченной каемки) обеспечивают 30-кратное увеличение площади поверхности, полезное не только для импорта питательных веществ, но также и для закрепления ферментов, которые осуществляют заключительные стадии внеклеточного переваривания, расщепляя маленькие пептиды и дисахариды на мономеры, которые могут транспортироваться сквозь клеточную мембрану.
Широкие желтые стрелки указывают направление выделения или поглощения материалов для клеток каждого типа. (Нарисовано на основе Т. Ь Еептз, Се)! Бпе 5тгостоге, РМ!аде)рыа: 5аопг)егз, 1971; Я. Кгзбс, 8)свтгатед Епсус)орейа ог Ногпап Ното)ову. Вепйп: 5рппхег-Нег)ав, 1984.) ио прилегающих друг к другу микроворси~ок, что зиачительпо увеличивает площадь их поверхности и способствует максимально быстрому всасываишо питательных веществ.
Эти клетки как поглогцают питательные вещества, так и выделяют (или несут на своих внешних поверхностях) гидролитические ферменты, служащие для окончательного переваривания пищи . оии разлагают ее до молекул, способных проникать через плазматическую мембрану. 2. Бокаловидные клетки, как и в дыхательном эпителии, служат для выделения слизи. 3. Клетки Панета являются частью врожденной иммунной системы организма (подробно разобранной в главе 24) и выделяют (наряду с некоторыми факторами роста) криптдины — белки из семейства дефензивов, убивающих бактерии (см. рис.
24.46). 4. Эггтероэндокринные клетки (а их Сюлее 15 ти разных подтипов) выделяют серотоиии и полипептид~ые гормоны типа холецистокизптзта (ХЦК), которые воздействуют иа нейроны и клетки других типов в кишечной стенке и регулируют рост, пролиферацию и пищеварительную активность клеток кишечника и некоторых других тканей. Холецистокииии, например, секретируется энтероэидокринными клетками в ответ иа присутствие питательных веществ 2200 Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности в кишечнике и связывается с рецепторами на близлежащих нервных окончаниях, которые передают сигнал в мозг, чтобы тот подавил чувство голода после того, как его обладатель подкрепится достаточно плотно. Всасывающие, Гюкаловидные и энтероэндокринные клетки перемещаются из области, заселенной стволовыми клетками, преимущественно вверх, путем скользяшего движения в плоскости эпителиального слоя, и покрывают поверхность ворсинок. По аналогии с эпидермисом предполагают, что наиболее быстро разрастающиеся клетки-предшественницы в крипте находятся на переходной стадии пролиферации: они уже направлены на дифференцировку, но на своем пути из крипты проходят несколько делений, прежде чем прекращают делиться и окончательно дифференцируются.
В течение 2 — 5 дней (у мыши) после выхода из крипт эти клетки достигают верхушки ворсинок, где в них запускается разрушительный механизм апоптоза, после чего эти клетки отсоединяются от эпителия и перевариваются вместе с пищей. Клетки Панета производятся в намного меньших количествах и имеют иную схему перемещений. Они живут на дне крипт, где также непрерывно обновляются, хотя и не так быстро: они сохраняются в течение приблизительно 20 дней (у мыши), после чего также запускают программу апоптоза и фагоцитируются своими соседями.
Стволовые клетки остаются в основании крипт, хотя такое их поведение вызывает ряд вопросов. Что удерживает их там и что ограничивает их деление в криптах? Каким образом управляются перемешения клеток, так что одни продвигаются вперед, тогда как другие остаются внизу? Каковы молекулярные сигналы, организующие всю эту систему стволовых клеток и как они работают? 23.3.4. Поддержанию популяции стволовых клеток кишечника способствует сигнальный путь \Мпх Огветы на эти вопросы отчасти получены в ходе изучения рака ободочной и прямой кишки (это нижний отдел кишечника). В главе 20 мы упоминали о том, что некоторые люди генетически предрасположены к этой болезни, и, прежде чем появятся злокачественные образования, у них развивается Гюлыпое число маленьких предраковых опухолей (аденом) в выстилке толстого кишечника (рис. 23.23).
Эти аденомы образуются из клеток кишечных крипт, которые не смогли остановить свою нормальную пролиферацик> и тем самым дали начало чрезмерно большим структурам наподобие крипт. Причина такого явления может быть прослежена до уровня мутаций в гене Арс (Аг4епотагопз Ро!урози Со!1?: опухоли появляются из клеток, потерявших обе копии этого гена. Ген Арс кодирует белок, который предотвращает нежелательную активацию сигнального пути Жпс, так что потеря белка АРС, как предполагается, приводит к постоянному и неконтролируемому действию сигнала %'п1. Отсюда можно предположить, что в норме сигнал Юп( поддерживает клетки крипт в состоянии пролиферации, а прекращение воздействия на них сигнала %"пс заставляет их остановить деление после того, как они покидают крипту. И действительно, у мышей, гомозиготных по инактивирующей мутации в гене Те!4, который кодирует регуляторный белок, необходимый для передачи сигнала Жп( в кишке, крипты вообще не образуются, эпителий кишечника не возобновляется — поэтому животные умирают вскоре после рождения.
Эксперименты с трансгенными мышами подтверждают всю важность сигнального пути Юпс и позволяют идентифицировать другие регуляторы, действующие совместно с сигналами Ъ'п( в деле организации клеток кишечника и поддержания правильного режима их обновления. Используя технику СгеЛох с индуцируемым промотором Рис. 23.23. Дденома ободочной кишки человека в сравнении с нормальной тнанью из смешной области ободочной кишки того гке человека. Данный образец получен от пациента с унаследованной мутацией в одной из двух копий гена дрс Мутация в другой копии гена дрс, возникшая в зпителиальной клетке ободочной кишки в период взрослой жизни, дала начало клону клеток, которые ведут себя так, нанесли бы сигнальный путь УУпт был постоянно активен.
В результате клетки этого клона образуют аденому — огромный, неотвратимо разрастающийся массив гигантских криптоподобных структур. для Сге (как описано в главе 8, стр. 507). можно «нокаутировать» ген Арс в клетках кишечного эпителия в любое время. В течение нескольких дней после этого структура кишки претерпевает значительные изменения — уве личиваются подобные криптам области раз растающихся клеток, ворсинки уменьшаются в размере, а число окончательно дифферен цированных клеток резко сокращается. В то же время можно сделать такую трансгенную мьгшь, у кагорой все клетки кишечного эпн телия выделяли бы распространяющийся по кишсчнику ингибитор сигналов агой Такие животные с заблокированным сигнальным пу.
тем Юпг практически не образуют крипт и поч ти не имеют разрастающихся клеток в своем кишечном зпителии. Вместо этого почти все клетки выстилки кишечника представ лены полностью дифференцированными, неделящимися всасывающими клетками, а бокаловидные клетки, энтероэндокринные клегки и клетки Пакета отсутствуют. Таким образом, сигнальный путь Юпг не только поддерживает в клетках способность к пролиферагтии, но необходим также и для того, чтобы делать их компетентными для создания всего спектра окончательно дифференцированных клеток.
23.3.5. Сигнальный путь г 1отс1т управляет разнообразием клеток кишечника Что в таком случае засгзвлнет клетки развиваться в разных направлениях, когда они дифференцируются? Во многих других случаях эту функцию выполняет сигналь ный путь Хо1сЬ, опосредующий латеральное ингибирование — конкурентное взаимодействие, которос направляет соседние клетки по разным путям дифференцировки (см. главы 15 и 22, рис. 15.75 и 22.60). В криптах экспрессируются все необходимые компоненты пути Хо1сЬ; по всей видимости, их экспрессию включает сигнал ту'п1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
