Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 458

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 458)

Такая метка могла, например, иметь форму специального кинетохорного белка, который во время репликации ДНК оставался бы связанным со старой цепью ДНК в центромерах всех хромосом, а после — участвовал бы в организации (с привнесением асимметрии) митотического веретена деления и гарантировал бы тем самым, что все отмеченные хромосомы перейдут в дочернюю клетку, остающуюся стволовой. Тогда в каждом поколении стволовых клеток одни и те же изначально несущие «стволовую метку» цепи ДНК будут служить матрицами для производства новых хромосом, предназначенных для рождения транзиторных амплифицирующихся клеток следующего поколения (рис. 23.10).2 В данной гигютезе о «вечной цепи ДНК» многое приходится принимать на неру, ибо никакого способа распознавания специфичности расхождения отдельных цепей ДНК до сих пор не обнаружено.

В то же время появляется все больше данных в пользу того, что гипотеза о «вечной» ДНК верна. Одним из наиболее изученных примеров служит мышца (мы поговорим о ней позднее в этой главе). Если в культуральную среду в ходе развития мышечных стволовых клеток ввести ВгЖ) и проследить последующую дифференцировку клеток, наблюдая за их делением и пролиферацией, то можно обнаружить небольшие группы клеток или пары сестринских клеток, в которых весь Вгс)1) сосредоточен в одной клетке, даже при том, что все клетки имеют общее происхождение от одной-единственной предковой клетки, которая первоначально получила эту метку. Подобные наблюдения проделаны в ходе исследований стволовых клеток и других типов клеток, и, что важно, в популяциях соматических клеток, которые не содержат стволовых, такое поведение не наблюдали. Гипотеза о «вечно стволовой» цепи ДНК не только объясняет, как стволовые клетки могут сохранять меченую ДНК бесконечно долго, но также предполагает, что асимметричное деление — фундаментальное свойство стволовых клеток, из чего можно сделать вывод о том, что для увеличения числа стволовых клеток всегда необходим особый механизм для подтверждения «бессмертия» соответствующей метки на новосинтезированных цепях ДНК.

Первоначально гипотезу о «вечно стволовой» цепи ДНК предложили в 1970-х в попытке объяснить, как стволовым клеткам удается избегать накопления вызывающих рак мутаций во время репликации ДНК. Снижение риска возникновения рака может быть одним из важных следствий описанного механизма. ?3.1.8. Скорость деления стволовых клеток может значительно возрастать, если организму срочно нужны новые клетки Каким бы ни был механизм поддержания характера стволовых клетгж, использование возможностей транзиторных амплифицирующихся клеток дает кое-какукт выгоду.

Во-первых, это значит, что число стволовых клеток может быть мало, а их т Для описанной модели ассиметричной сегрегации хромосом в ходе митоза стволовых клеток характерен ряд недостатков: 1) во время 3-фазы Вгб)) встраивается в новосинтезированные нити ДНК обеих хроматид и достатся обеим дочерним клеткам, и стволовой, и не стволовой; 2) с точки зрения исходной клетки, меченая Вгб1) нить ДНК вЂ” новая, поэтому она не является «вечно стволовой» и не может достаться "внучатой" стволовой клетке.

— Прим. ред. 2182 Часть э. Клетки в контексте их совокупности Во-вторых, что, возможно, более важно, низкая скорость деления стволовых клеток в нормальных условиях позволяет резко ее увеличить в случае крайней необходимости, например при заживлении ран. В этом случае стволовые клетки могут быть простимулированы к быстрому делению, и дополнительные циклы деления могут или привести к умножению числа самих стволовых клеток, илн резко ускорить производство клеток, направленных на терминальную дифференцировку.

Например, когда срезают лоскут покрытой волосами кожи, медленно делящиеся стволовые клетки в области утолщения выживших волосяных фолликулов около раны переключаются на быструю пролиферацию, и часть их потомства мигрирует в очаг поражения в качестве новых стволовых клеток для образования нового межфолликулярного эпидермиса и залечивания поврежденной поверхности тела. 23.1.9. Обновлением эпидермиса управляет множество взаимосвязанных сигналов Жизненный цикл клеток эпидермиса представляется на первый взгляд весьма нехитрым, но кажущаяся простота обманчива. В этом процессе есть много стадий, подверженных строгой регуляции в зависимости от внешних условий: скорость деления стволовых клеток; вероятность, что их потомки останутся стволовыми клетками; число клеточных делений транзиторных амплифицирующихся клеток; скорость выхода из базального слоя и время, которое после этого требуется клетке, чтобы завершить свою программу дифференцировки и отшелушиться с поверхности кожи.

Регуляция всех этих процессов должна позволять эпидермису отвечать на жесткие условия внешнего мира — становиться толстым и огрубевшим, а при ранении— восстанавливаться. В специализированных областях эпидермиса (наподобие тех, что формируют волосяные фолликулы), в которых обитают присущие этим областям специфические типы стволовых клеток, для организации локальных структурных образований необходимо еще больше средств контроля и управления. Каждый из этапов жизнедеятельности клеток эпидермиса по своему важен, и для управления поведением на каждой стадии требуется множество молекулярных сигналов — только в таком случае организм всегда будет защищен надежным кожным покровом.

Как мы уже упоминали ранее, одним из важнейших сигналов является контакт с базальной мембраной, о котором сигнализируют интегрины в плазматической мембране. Если культивируемые базальные кератиноциты поддерживать в состоянии суспензии и не давать им осесть и закрепиться на дне чашки для культивирования, то все они прекращают деление и дифференцируя>тся.

Чтобы оставаться эпндермальной стволовой клеткой, обязательно необходимо (хотя не достаточно) быть прикрепленной к базальной мембране или к иной форме внеклеточного матрикса. Это условие не позволяет популяции стволовых клеток беспредельно увеличивать свою численность.

Будучи вытеснеными с базальной мембраны, клетки теряют характер стволовых. Когда этот механизм нарушается, как при некоторых формах рака, результатом может быть неконтролируемо растущая опухоль. В управление обновлением эпидермиса, то есть в передачу сигналов между клетками собственно эпидермиса или между эпидермисом и дермой, вовлечено также и большинство прочих механизмов межклеточной связи, описанных ранее в главе 15. Сигнальные пути ЕСГ, РОГ, ЪЪ'и(, Нег)йеЬод, Ыо(сЬ, ВМР~'ТСЦ) и интегрин — все они так или иначе участвуют в этом процессе (и мы увидим, что то же самое верно и для большинства других тканей).

Например, избыточная активация пути НедяеЬоя может заставить эпидермальные кчетки продолжать 23.1. Эпидермис и его обновление стволовыми клетками 2183 делиться и после оставления ими базального слоя, а мутации в компонентах этого пути являются причиной многих разновидностей рака кожи. В то же время сигнальный путь НебпеЬой помогает осуществлять выбор пути дифференцировки: дефицит сигналов НебйеЬой влечет за собой потерю сальных желез, тогда как его избыток может привести к развитию сальных желез в тех областях организма, где в норме они не образуются. Сходным образом потеря сигнального пути Ъ'и( ведет к невозможности развития волосяных фолликулов, в то время как чрезмерная его активация вызывает образование дополнительных волосяных фолликулов и их чрезмерный рост, как правило, дающий начало опухолям.

Сигнальный путь Хо(сЬ, гю всей видимости, напротив, ограничивает размер популяции стволовых клеток, не давая соседним клеткам оставаться стволовыми и заставляя их вместо этого становиться транзиторными амплифицируюгцимися клетками. Что касается пути ТОГ~, то он играет ключевую роль в передаче сигналов к дерме во время заживления ран кожи, способствуя образованию богатой колла- геном рубцовой ткани. Но надо отметить, что точные функции разных механизмов передачи сигналов, работающих в эпидермисе, до сих пор изучены не до конца. 23.1.10. Молочная железа проходит циклы развития и регрессии В специализированных областях поверхности тела на основе зародышевого эпидермиса развиваются клетки разных типов.

В частности, такие секреты, как пот, слезы, слюна и молоко вырабатываются клетками, которые залегают глубоко в толще эпидермиса, обособившись в железы. Такие эпителиальные структуры функционируют н обновляются по схемам, весьма отличным от используемых при обновлении кожи. Из всех этих секреторных органов наиболее крупные и удивительные молочные железы. Они есть только у млекопитающих и представляют интерес во многих отношениях: и как орган для вскармливания младенцев и привлечения противоположного лола, и как основа для молочной промышленности, и как участок для развития распространенных форм рака.

Изменения в структуре ткани молочной железы происходят на продолжении всей жизни, так что процессы развития продолжаются и во взрослом организме, а смерть клеток в результате апоптоза позволяет осуществляться циклам роста и регрессии. Выработка молока должна включаться, когда рождается ребенок, и выключаться, когда его отнимают от груди. Во время беременности продуцирующие молоко клетки создаются; при отлучении от груди они отмирают. «Покоящаяся» взрослая молочная железа состоит из систем ветвящихся протоков, погруженных в жировую соединительную ткань; это будущая сеть каналов, по которым молоко будет подаваться к соску. Протоки выстланы эпителием, содержащим стволовые клетки молочной железы. Эти стволовые клетки могут быть идентифицированы при помощи функциональной пробы, когда клетки ткани молочной железы разобщаются, сортируются в зависимости от экспрессируемых ими маркеров клеточной поверхности и пересаживаются назад в подходящую ткань (жировое тело молочной железы).

Характеристики

Список файлов книги