Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 401
Текст из файла (страница 401)
20Д5. Поперечные срезы, демонстрирукяцие стадии развития рана толстой кишки. о) Пап ипоиднэя аденомэ толстой кишки. Полип выдается в просвет кишки. Остальные участки кишечной стенки покрывает нормальный зпнтелий; ткань полипа выглядит почти нормальной. б) Кэрцнномэ нэ начальной стадии внедрения е подстилающую мышечную ткань. )С любезного разрешения Рэц! ббшагдз.) 2О.гз.9. Несквлькв ключевых генетических повреждений характерны для мнОгих фОрм рака тОлстОЙ и лрямОЙ кизцки Каковы же мутации, приводящие к такой последовательности собьпий? Наи более часто мутированными в клетках рака толстой и прямой кишки оказывают ся три гена: протоонкоген К )таз (представитель семейства генов гсаз) и гены супрессорьг )з53 и Арс (см. ниже).
Другие мутации встречаются реже ( табл. 20.2). Некоторые мутации егце предстоит определить. Один подход к изучению мутаций, ответственных за рак толстой и прямой кишки, состоит в просмотре генома раковой клетки на предмет уже известных аномалий либо предполагаемых мутаций. По даншям такого генетического скри нинга примерно в 40'..» случаев рака толстой и прямой кишки в раковых клетках присутствует особая точечная активирующая мутация в гене К гсаз, превращающая его в онкоген, и примерно в 60' в раковых клетках имеются инактивирующие мутации или делении гена р53. Как обсуждалось выше, другой подход состоит в выявлении генетических дефектов у тех редких семей, члены которых имеют наследственную предрасположенность к раку толстой и прямой кишки. Первым исследованным случаем рака толстой и прямой кишки был семейный ггденоматозггый полипоз толсгггой кишки (САП), при котором по всей длине толстой кишки возникают сотни и даже тысячи полипов (рис. 20.46).
Эти полипы начинают возникать в раннем зрелом возрасте, 1918 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности опухолевые супрессоры могут быть выявлены при исследовании генетических изменений, иакапливавшихся в процессе эволюции опухолевых клеток. По данным систематического исследования многих случаев рака толстой и прямой кишки, некоторые участки хромосом зачастую точно совпадают по иуклеотидпой последовательности иа материнской и отцовской хромосомах. Подобная потеря гетерозиготиости может свидетельствовать о том, что в этих участках находятся генысупрессоры.
Один из иих содержит локус гена Арс. В состав другого входит геи 5таа4, содержащийся в мутантной форме в 30 ' раковых клеток толстой кишки; его утрата блокирует иигибирующее действие ТОР!) иа рост клетки. В хромосомах раковых клеток прослеживаются также и другие утраты и приобретения, которые, возможно, окажутся существеииыми для развития рака. Благодаря углублению наших знаний о генах и их функциях возникла идея изучать гены, которые кодируют белки, взаимодействующие с белками- продуктами генов, ответственных за развитие рака. Можно ожидать, что и эти гены окажутся мишенью для мутаций. Теперь известно, что белок Арс является иигибиторпым компонентом сигнального г)'пг-пути (см. главу 15).
Ои связывается с белком 0-катенином, другим участником %'п(-пути, способствуя его расщеплению. Ипгибируя таким образом р-катеиии, Арс предотвращает его миграцию в ядро, где ои служил бы регулятором транскрипции, поддерживающим клетку в состоянии стволовой клетки (см. главу 23). Утрата Арс приводит к избытку свободного 8-катенина и неконтролируемому размножению стволовых клеток, в результате чего разросшихся кишечных крипт становится значительно больше (рис.
23.23). Оказалось, что среди немногих опухолей, у которых геп Арс пе был мутировап, часто встречается активирующая мутация в гене Р-катенина. Чрезвычайная активность этого белка в %'и(-пути в большей степени способствует заболеванию этой формой рака, нежели любой отдельно взятый оикогеи или ииактивироваииый ген-супрессор, участвующий в этом пути. Это согласуется с общим принципом, гласящим, что в каждом отдельном случае в раковых клетках редко возникают мутации, затрагивающие более одного участка одного и того же сигнального пути, поскольку накопление таких множественных мутаций ие дает преимущества в отборе.
Но почему мутации в гене Арс встречаются столь часто? Большой белок Арс взаимодействует пе только с В-катеиииом, ио также с другими компонентами клеток, в том числе с микротрубочками. При утраченном Арс чаще происходит неправильное формирование митотического веретена, что приводит к хромосомным аномалиям. Этот независимый факт обьясияет, почему мутации в гене Арс столь характерны для рака толстой и прямой кишки. 20.4.10.
В некоторых случаях рак толстой и прямой кишки характеризуется нарушением системы репарации ошибочного спаривания Наряду с САП, связанным с мутацией в гене Арс, существует второй, более распространенный вид наследственной предрасположенности к раку толстой кишки, при котором последовательность событий иная. Речь идет о наследственном неполипозном раке толстой и прямой кишки (чегет!(!агу попри!урояз со!огесга! сапсег, НА!РСС) это состояние характеризуется повышенной вероятностью заболеть раком, однако это никак не связано с числом кишечных полипов (адеиом).
Более того, соответствующие раковые клетки необычны тем, что имеют нормальный (или почти ЁО.ч» (у)оявкуйярные основы повбдейия рвк»овы»х к»з)вгбк ' 1919 нормальный) кариотип; большинство кишечных опухолей у пациентов, не страдающих от этого заболевания, напротив, показывают сильные отклонения: множественные тршюлокации, делеции и другие аномалии числа и размера хромосом (рис. 20А7). Мутации, обуславливающие предрасположенность больных НХРСС к раку, затрагивают один или несколько генов, кодирующих центральные компоненты си стемы репарация ошибочного сггариванпя основани!), гомологичных по структуре и функции генам Ми(( и Мп(5 у бактерий и дрожжей (см.
рис. 5.20). Повреж дается лишь одна из двух копий соответствующего гена, поэтому репарационная система функционирует. Однако такие пациенты входят в группу риска, поскольку случайная утрата или инактивация единственной функционирующей копии гена приведет к повышению частоты мутаций в сто и более раз (см.
главу 5). Такие генетически нестабильные клетки теперь могут, как обычно, начать накапливать мутацизи, дающие им преимущества в отборе и ведущие их к злокачественности. Этот тип генетической нестабильности приводит к изменениям, нс отражак! щимся на кариотипе. В основном эти изменения затрагивают отдельные нуклеотиды либо представляют собой удлинение или укорочение одно и динуклеотидных по следовательностей, например АААА...
или САСАСА.... С тех пор как открыли этот дефект, аналогичные мутации в генах, ответственных за репарацшо ошибочного спаривания, обнаружили примерно в 15'» случаев рака толстой и прямой кишки у пациентов, не имеющих такого наследственного предрасположения. Таким образом, генетическая неустойчивость, обнаруженная во многих случзях рака толстой и прямой кишки, может возникнуть по крайней мере двумя способами, В бюльшинстве случаев раковые клетки характеризуются хромосомной нестабильно стью, приводящей к видимым изменениям кариотипа; другие типы нестабильности встречаются гораздо реже и обусловлены нарушениями системы репарации ошибоч ного спаривания нуклеотидов ЛПК.
Многие карциномы показывают генетическую нестабильность одного из этих типов и очень редко характеризуются нестабильно стьк! обоих типов. Таким образом, генетическая нестабильность — не просто одно из свойств злокачественной клетки, а одна из причин ее злокачественгюсти.
е) Рис. 20.47. Хромосомные наборы (квриотипы) клеток раковых опухолей толстой кишки отражают различные типы генетической нестабильности. о) Кариотип типичной раковой клетки. Можно наблюдать большое количество сильных нарушений структуры и числа хромосом. Возможны также значительные различия в кзриотипе между раковыми клетками (не показано). б) Относительно нормальный кзриотип опухолевой клетки с небольшими хромосомными аномалиями. Дефекты по большей части неразличимы; они возникли из-за нарушений системы репарации ошибочного сп ар ивзн ия оснований в ДНК.
Все хромосомы окрашены тек же, как нз рис. 20ДЗ, ДНК каждой хромосомы окрашивается уникальной комбинацией флуоресцентных красителей. (С любезного разрешения УУзе! Аьг(е(-ааьгпзп зпд Рао! Вбшагбз.) 1920: ' Чжть-5; КДФФИ в )ЧЖФкстбвисордкупаоСФ 2О.4.11. Стадии прогрессирования опухоли часто коррелируют с определенными мутациями В каком порядке мутируют гены К )сат, р53, Арг и как это сказывается на по ведении клетки? На этот вопрос нет однозначного ответа, поскольку существует несколько возможных путей заболевания раком толстой и прямой кишки.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
