Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 400

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 400)

Обычно зта ДН К содержится в ба зал ьных клетках эпителия в виде плазм ид, репли цирующихся вместе с хромосомами клетки-хозяина (слева). 8 редких случаях фрагмент этой плазмиды может встроиться в хромосому, в результате чего изменяется окружение вирусных генов. Это (или, возможно, другое событие) нарушает нормальную регуляцию экспрессии вирусных генов.

Бесконтрольно синтезируемые вирусные белки вмешиваются в механизмы регуляции клеточного деления клеток базального слоя, тем самым способствуя развитию раковой опухоли (спраеа). ми супрессорами, в результате чего те выходят из игры, а клетка может беспрепятственно реплицировать ДНК и делиться. Олин нз этих белков — КЬ. Связываясь с КЬ, вирусный белок Е7 не дает ему связываться с Е2Е белками и ингибировать их, вследствие чего клетка бесконтрольно вступает в 5 фазу.

Другой белок — это р53. Связываясь с ним„вирусный белок Еб стимулирует его расщепление (рис. 20.43), позволяя поврежденной клетке выживать, делиться и накагпивать дальнейшие аномалии. Другие ДНК содержатцие онкогенные вирусы используют аналогичные механизмы, в которых ингибируются КЬ и р53. Это подчеркивает, насколько важна инактивация этих супрессоров для снятия ограничений на пролифераг(ию клеток. Удивительно, что в клетках практически всех форм рака у человека инактивированы именно эти два пути регуляции, причем в каждом из них, как правило, поврежден лигпь один компонент. Пожалуй„самый большой пробел в знаниях о раке — это неполнота наших представлений об инвазивности и метастазировании.

Какие мутации позволяют 20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 191 3 тере способности метастазировать. Однако остается неясным, как именно КЬоС способствует метастазированию. Разные типы клеток в разной степени способны к метастазированию. В случае опухолей гематопоэтического или лимфондного происхождения, уже циркулирующих по организму в кровотоке, метастазированне будет более простой задачей, чем, например, для клеток карциномы, которым необходимо вырваться за пределы эпителия.

Как мы обсуждали ранее, полезно разделять две стадии прогрессии карциномы, ведущей к образованию метастазов. Во-первых, клетки должны покинуть ткань, в которой возникли, и начать внедряться в соседние ткани. Во-вторых, они должны переместиться на большое расстояние по кровяному или лимфатическому руслу и образовать метастаз. Чтобы преодолеть первый этап (приобретение локальных инвазивных свойств), необходимо утратить механические связи с соседними клетками. Как описано выше, этот процесс происходит в норме при развитии организма и носит название эпителиально-мезенхимального перехода. В ходе этого процесса эпителиальные клетки меняют свои свойства, отчасти теряя способность к прикреплению и получая возможность мигрировать (см.

главу 19). Изменение, лежащее в основе перехода, заключается в смене характера экспрессии гена Е-кадгерина. Первичная функция трансмембранного белка Е-кадгерина связана с межклеточными контактами, и он очень важен для сцепления клеток друг с другом посредством адгезионных контактов (см. рис. 19.15). В случае некоторых карцином желудка и молочной железы ген Е-кадгерина проявил себя как опухолевый ген-супрессор. Аномальное поведение клеток, у которых отсутствует этот белок, можно отчасти восстановить по крайней мере в культуре: если в эти раковые клетки искусственно ввести функциональный ген Е-кадгерина, они теряют некоторые свои инвазивные свойства и начинают слипаться, напоминая нормальные клетки.

Таким образом, утрата Е-кадгерина может способствовать развитию рака, облегчая выход из ткани. Поступлению опухолевых клеток в циркулирующую жидкость способствует близость густой сети кровеносных и иногда лимфатических сосудов, которые порой растут непосредственно в направлении опухоли, стимулируемые выделяемыми опухолью ангиогенными факторами, например Ъ'ЕСГ (см, выше), Аномальная хрупкость и наличие брешей в стенках этих вновь возникающих сосудов, вероятно, облегчают проникновение в них клеток, после чего раковые клетки могут быть подхвачены током жидкости. Дальнейшие этапы метастазирования, в том числе выход из кровеносного или лимфатического сосуда и колонизация удаленной ткани, труднее поддаются исследованию.

Чтобы определить, какие из поздних стадий метастазирования представляют для раковых клеток наибольшую трудность, необходимо ввести в кровь мыши раковые клетки, меченные флуоресцентным красителем или зеленым флуоресцентным белком (СГР), и проследить их судьбу. В таких экспериментах можно наблюдать, что многие клетки выживают, достигают мелких сосудов и выходят в окружаюц1ую ткань независимо от того, от клеток какой опухоли они происходят — метастазирующей или нет. Некоторые клетки погибают немедленно после внедрения в чуждую им ткань, другие выживают, но не могут делиться, а третьи останавливают клеточный цикл после нескольких делений, образуя микрометастазы, включающие от ста до нескольких тысяч клеток. На этой стадии клетки, способные образовывать метастаз, получают преимущество перед остальными и образуют постоянно растущую опухоль.

Это говорит о том, что ключевое свойство метастатической клетки — способность 20.4. Молекулярные основы поведения раковых клеток 1915 распространенных среди людей форм рака более подробно, чтобы проиллюстрировать некоторые общие принципы и молекулярные механизмы, а также попьпаться проследить с этих позиций природу болезни. В качестве примера мы возьмем рак толстой и прямой кишки; в случае этого заболевания у нас есть возможность следить за прогрессированием опухоли т оЫо, используя колоноскоп (волоконно-оптическое устройство, позволяющее осматривать изнутри полость толстой и прямой кишки), а также обсудить болезнь на молекулярном уровне. Наследственные и спорадические формы рака толстой и прямой кишки особенно ярко иллюстрируют поэтапное развитие заболевания и позволяют нам связать конкретные морфологические изменения с наследственными нарушениями функции определенных генов.

Рак толстой и прямой кишки возникает в эпителии, выстилающем толстый кишечник и прямую кишку (конечный участок кишечника). Устройство этого эпителия в общем аналогично организации эпителия тонкой кишки, см. главу 23 (стр. 2197— 2206). Оба участка кишечного эпителия чрезвычайно быстро обновляюзся, так что за недели обновляется практически весь эпителиальный пласт.

В обоих участках в этом процессе заняты стволовые клетки, находящиеся в инвагинацнях эпителия, называемых кишечными криптами. В последнее время сигналы, поддерживающие стволовые клетки и контролирующие нормальную организацию и обновление эпителия, начинают интенсивно изучаться (см, главу 23). Интерес к этим сигналам в большой степени вызван онкологическими исследованиями: мутации, нарушающие нормальную сигнализацию, стимулируют прогрессирование опухоли.

Рак толстой и прямой кишки встречается часто. В настоящее время в США от него умирает примерно 60000 человек в год, что составляет около 10 ' общего количества смертей от рака. Подобно большинству форм рака, это заболевание диагностируется лишь в пожилом возрасте (в 90 случаев пациент старше 55 лет). Однако при профилактическом осмотре при помощи колоноскопа у здоровых взрослых часто обнаруживается небольшая доброкачественная опухоль — аденома кишечного эпителия, представляющая собой выдающуюся в просвет кишки массу, называемую полипом (рис. 20.45, а; см. также рис.

23.23). Считают, что эти аденоматозные полипы в большинстве случаев предшествуют раку толстой и прямой кишки. Поскольку прогрессия заболевания, как правило, идет очень медленно, диагностировать опухоль, еше не ставшую злокачественной, можно в течение примерно 10 лет.

Таким образом, если людей старше 50 лет подвергать колоноскопии и затем удалять их полипы с помощью колоноскопа — простой и быстрой хирургической процедуры, вероятность последующего возникновения рака существенно снижается, по некоторым данным, до менее чем 25/ от исходной вероятности. Рак толстой кишки — типичный пример опухолевой прогрессии.

На срезе полипа, имеющего меньше 1 см в диаметре, клетки и их распределение в эпителии при взгляде в микроскоп выглядят почти нормально. Чем больше полип, тем больше вероятность, что он содержит аномально дифференцированные клетки, образующие аномальные структуры.

Иногда внутри одного полипа можно различить две или несколько областей, причем в одной из них клетки выглядят относительно нормально, а в других они очевидно раковые; последние являются мутантным субклоном начального клона аденоматозных клеток. На более поздней стадии болезни, опухолевые клетки становятся инвазивными, сначала проходя сквозь базальную мембрану, а затем сквозь слой мышечных клеток, окружающих кишечник (рис. 20.45, б), и наконец, метастазируя в лимфоузел по лимфатическим сосудам либо в печень, легкие и другие внутренние органы через кровь. мышца нормвльныи эпителии злокачественная опухоль, внедряющвяся в мышцу б) нормвльныи г — — ~ эпителий 5мм мышца Рис.

Характеристики

Список файлов книги