Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 403
Текст из файла (страница 403)
Традиционные методы лечения опираются на генетическую нестабильность раковых клеток и нарушение регуляции их клеточного цикла Противоопухолевая терапия должна использовать аномалии молекулярных процессов в раковых клетках, чтобы отличить их от остальных, нормальных, клеток. Одно из таких свойств — генетическая нестабильность, обусловленная хромосомными аномалиями, сбоями в регуляции клеточного цикла либо нарушением репарации ДНК. Примечательно, что наиболее современные методы лечения рака опираются на аномалии раковых клеток, хотя разработчики методов об этом и не знали.
Болыпинство противоопухолевых препаратов и методов облучения направлено на повреждение ДНК. Они преимущественно убивают определенные виды раковых клеток, поскольку эти мутантные клетки имеют меньшую вероятность выжить после повреждения. Например, облученные нормальные клетки приостанавливают свой клеточный цикл до тех пор, пока повреждение ДНК не будет исправлено.
Подобная остановка клеточного цикла представляет собой пример контрольной томки клеточного цикла, см, главу 17. У раковых клеток, как правило, такие контрольные точки нарушены, поэтому они часто продолжают 1924 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности делиться после облучения; при этом повреждения ДНК убивают раковые клетки в течение нескольких дней. К сожалению, наряду с нарушениями, увеличивающими чувствительность раковых клеток к цитотоксическим факторам, имеются и другие нарушения, способствующие их устойчивости к ним. Например, часто у раковых клеток повреждается система, запускающая апоптоз в ответ на повреждение.
Так, повреждение ДНК при облучении или воздействии противоопухолевого препарата в норме активирует р53, который затем может запустить апоптоз (см. выше). Поэтому инактивация р53-пути, которая наблюдается в большинстве случаев рака, делает некоторые виды опухолевых клеток менее чувствительными к лечебным воздействиям. Раковые клетки по-разному реагируют на лечебные процедуры, и каждая их реакция, вероятно, отражает конкретный дефект в системе репарации ДНК, регуляции клеточного цикла или в программе апоптоза. 20.5.3.
Зная причину генетической нестабильности клеток опухоли, можно разработать новые методы лечения Теперь, когда мы многое знаем о конкретных изменениях в раковых клетках, отличающих их от нормальных соседей, можно использовать зти сведения для разработки методов лечения, которые бы избирательно уничтожали раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки организма. Одна из характерных черт раковых клеток -- их генетическая нестабильность. Как мы упоминали, это свойство позволяет им опасно эволюционировать, приобретая способность к неограниченной пролиферации. Но в то же время это придает им уязвимость, которую мы можем использовать. Мы видели, что эволюционный путь раковых клеток к приобретению способности образовывать метастазы: их система поддержания целостности ДНК должна быть повреждена, с одной стороны, в достаточной степени, чтобы позволить накопление новых мутаций, с другой стороны, эти повреждения не должны приводить к утрате жизненно важных генов и, соответственно, к смерти клетки.
Поскольку для поддержания постоянства последовательности ДНК и структуры хромосом требуются сотни генов (см. главы 4 и 5), существует по крайней мере несколько десятков путей возникновения генетической нестабильности. Более того, эти способы должны взаимно исключать друг друга: если клетка очень нестабильна, то дальнейшая инактивация каких-либо генов, участвующих в поддержании постоянства ДНК, скорее всего, приведет к ее смерти. Такие клетки автоматически удаляются из популяции опухолевых клеток. Подробные исследования механизмов поддержания ДНК (см. главу 5) выявляют их поразительную избыточность: для каждого типа повреждения ДНК в клетке существует несколько систем репарации.
Например, мы видели, что репликативная вилка ДНК останавливается, если на ее пути встречается однонитевой разрыв матричной цепи, и как клетка в этом случае поступает, чтобы избежать катастрофы. Во-первых, в клетке есть механизмы непосредственной репарации однонитевых разрывов. Если эти механизмы не срабатывают, ситуацию можно исправить, прибегнув к гомологической рекомбинации (см. Рис. 5.53). Предположим, что клетки определенной формы рака стали генетически нестабильными благодаря мутации, снижающей их способность репарировать однонитевые разрывы с помощью гомологической рекомбинации.
Можно ли уничтожить такие клетки, применяя препарат, который ингибировал бы другие механизмы репарации однонитевых разрывов 205. Лечение рака: сегодня и завтра 1925 и приводил бы к увеличению числа блокированных репликативных вилок? Ожидается, что это не причинит вреда нормальным клеткам, способным к репарации этих повреждений, однако для раковых клеток последствия будут летальными. Все это звучит слишком оптимистично, чтобы быть правдой, но тем не менее именно эта стратегия позволяет уничтожить раковые клетки, у которых инактивированы два гена-супрессора: Вгса1 и Вгса2.
Как описано в главе 5, Вгса2 представляет собой вспомогательный белок, который взаимодействует с белком Кас151 (человеческий аналог КесА), участвуя в инициации рекомбинации. Вгса2 — еще один белок, участвующий в этом же репарационном процессе. Подобно гену ЯЬ, гены Вгса1 и Вгса2 открыты благодаря тому, что их мутации обуславливали предрасположение к раку, в данном случае — к раку молочной железы и яичников (но, в отличие от мутаций ЯЬ, эти мутации встречаются лишь в небольшой доле случаев). Пациенты, унаследовавшие мутацию в одной из копий гена Вгса1 или Вгса2, предрасположены к развитию опухоли, в которой инактивируется вторая копия гена. Предположительно эти изменения делают клетку генетически нестабильной н ускоряют прогрессирование опухоли.
Препараты, ингибирующие фермент РАКР (поли(АПР-рибоза)-полимераза), оказывают очень существенное во:здействие на такие опухоли, убивая их клетки с высокой селективностью. Зто объясняется тем, что РАКР необходим для репарации однонитевых разрывов ДНК. Тем не менее ингибирование РАКР почти не оказывает воздействия на нормальные клетки; действительно, мыши, у которых отсутствует РАКР1 — основной представитель семейства РАКР-белков, участвующий в репарации ДНК, в лабораторных условиях остаются вполне здоровыми. Зтот результат говорит о том, что, хотя репарационная система с участием РАКР и представляет собой первый эшелон защиты от разрывов цепи ДНК, нормальные клетки могут без проблем исправлять эти разрывы с помощью гомологической рекомбинации (рис.
20.50). Опухолевые клетки, которые стали генетически нестабильными ввиду утраты Вгса! или Вгса2, лишились своего второго эшелона защиты, в результате чего приобрели уникальную чувствительность к ингибиторам РАКР (то есть у них отсутствует репарационный путь 2, см. Рис. 20.50). Ингибиторы РАКР на данный момент проходят клинические испытания; судя по всему, они будут применимы лишь в небольшом количестве случаев. Тем не менее такой метод представляет собой рациональный и высокоселективный подход к терапии рака, который постепенно становится доступным.
Кроме того, он позволяет надеяться, что и для других форм рака будут найдены адекватные способы лечения. Чтобы широкое применение этого подхода стало возможным, нужно разработать методы точной диагностики причины генетической нестабильности раковых клеток в каждой отдельно взятой опухоли, а также новые препараты, нацеленные на дублирующиеся системы репарации ДНК.
20.5.4. Генетическая нестабильность может способствовать устойчивости раковых клеток к лечебным воздействиям Сама по себе генетическая нестабильность может послужить как на пользу терапии рака, так и ей во вред. На первый взгляд, нестабильность может показаться ахиллесовой пятой раковой клетки, но она может значительно усложнить излечение рака. Ввиду высокой частоты мутаций популяция раковых клеток может стать очень неоднородной, в результате нельзя будет уничтожить всю популяцию (92б .
ЧВСТЬ Бз)СЛгВТ)04 В КСНтеКСТбг ззХ СОВгбкупноСтз(' НОР)З(АЛЬНАЛ КЛЕТКА р епликвция ДНК ) случайное ~ повреждение репликвция ДНК ) случайное ~ повреждение з(я з()з з(Р продолжение в)Р продолжение репликвции ДНК репликации ДНК э(Р продолжение реппиквции ДНК ВОВДЕ)4ОТВНЕ Н(4)34Е)4ТОРА МЕКАНИВМА 1 ВОЗДЕйОТВНЕ ННТ)46НТОРА й)ЕКАННЗМА 1 ' НА НОРМАЛЬНУЮ КЛЕТКУ' НА ОПУХОЛЕВУЮ КЛЕТКУ случайное случайное повреждение повреждение з((В продолжение репликации ДНК Рис. 20.50. Схема, поясняющая, как можно испольэовать генетическую нестабильность опухоли при лечении раковык заболеваний.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
