Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 398
Текст из файла (страница 398)
Так, в некоторых формах рака толстой кишки мутирован рецептор ТСгр-КП, а в раковых клетках поджелудочной железы и некоторых других органах модифицирован Яшай4 — ключевой внутриклеточный сигнальный белок. Эти находки свидетельствуют о том, что ТОг))-путь в норме ограничивает клеточное деление (см. рис. 23.26). Неудивительно, что мутации, напрямую связанные с клеточным циклом, оказываются характерными для многих форм рака.
Опухолевый супрессор КЬ непосредственно управляет вступлением в клеточный цикл. КЪ работает как ограничитель, не позволяя клетке вступить в Я-фазу; он связывает белок из семейства Е2Г, необ- " 2().4 Молеугуяярийе основыт (юре((ения ра~авык илетои ". 10()37 Рис. 20.37. Схема основных сигнальных путей, задействованных при развитии рана у человека, показывающая локализацию некоторых белков, мутация в генах которых приводит к раку.
Нередко продукты онкогенов и генов опухолевых супрессоров участвуют в одном и том же сигнальном пути. Отдельные сигнальные белки помечены красными кружками, а участвующие в развитии раковой опухоли компоненты н регуляторные механизмы, обсуждаемые в втой главе, выделены зеленым. (Из О. Напаьап апд К. А. УУе!пьета, Сегг 100: 57-70, 2000.
С разрешения издательства Е1зеч1ег.) ходимый для транскрипции генов, которые кодируют белки Я фазы. В норме актив. ность белка КЬ регулируется путем фосфорилирования цнклин зависимыми киназами (Сгйс), в результате которого он отсоединяется от Е2Г-белка (см. главу 17). Многие раковые клетки начинают несанкционированно делиться в результате полной утраты гена КЬ. Другие клетки достигают того же эффекта, накапливая мутации, затрагивающие другие компоненты регуляторного пути КЬ (рис. 20.38). В норме комплекс циклина Р с циклин зависимой киназой Сгйс4 (01 Ссйс) фосфо рилирует КЬ, позволяя клетке продолжить цикл (см. рис. 17.б2 и таблицу 17.1, стр.
1б35). Белок р16~~~~, который вырабатывается в ответ на стрессорное воз действие, ингибирует клеточный цикл, предотвращая формирование активного ком плекса циклин Р— Ссйс4. Таким образом, этот компонент в норме выполняет очень важную функцию, останавливая клеточный цикл в ответ на стресс.
В некоторых глиобластомах и раковых опухолях молочной железы амплифицированы гены, кодирующие Ссйс4 или циклин Р, в результате чего стимулируется пролиферация их 6690)гупнсгсти Рис.20.36. НЬ-путь регуляции клеточного деления включает нак протоонкогены, таки опухолевые супрессоры. Мугации, приводящие к дефекту каждого из участников этого регулятор- ного механизма, обнаружили в какой-либо раковой опухоли человека. Продукты протоонкогенов обозначены зеленым, продукты генов-супрессоров — красным; Е2Г выделен синим цветом, поскольку он может оказывать и ингибиторное, и стимулирующее действие в зависимости от того, с каким белком он связан.
6 большинстве опухолей мутация затрагивает лишь один из компонентов. а] Упрощенная цепочка влияния участников этого регуляторного пути друг на друга; более подробно см. Рис. 17.62. 6) Белок КЬ в нефосфорилированной форме препятствует вступлению в цикл клеточного деления. Комплекс Сака с циклином 0 фосфорилирует КЬ, запуская пролиферацию. Если клетка находится в стрессовом сосюянии, белок р16г" 4 ингибирует образование активного комплекса Сбкз-циклин О, предотвращая деление. Делению клетки способствует мутация, инактивирующая ВЬ или р16" 4 (поэтому оба этих фактора могут рассматриваться как опухолевые супрессоры), либо повышенная активность Сбк4 или циклина 0 (стало быть, их гены являются протоонкогенэми). ингибитор Сок ингибитор регулятора экспрессии регулятор экспрессии р16 неактивен активный р16 ипи отсутствует %, цикпин 1 неактивная ~ протеинкиназа С6Н4 цикпин 0 л и активный протеинкиназный комплекс Сбкв л неактивный ЙЬ Дб активный ВЬ активный Е2Š— чвв))))г экспрессия генов 8-Фазы активирована экспрессия генов Я.Фазы ингибирована клеток.
Кроме того, во многих формах рака обнаружена делеция или инактиви рованная форма гена, кодирующего ргб; часто подавление экспрессии этого гена достигается метилированием его регуляторного участка — пример эпигенетического изменения, способствукмцего развитию рака. Мутации, затрагивающей хотя бы один из компонентов заданного сигнального пути, достаточно, чтобы инактивировать весь путь и стимулировать раковое заболевание. Поэтому, как и следует ожидать, в раковых клетках редко встречаются множественные мутации„затрагивающие один и тот же сигнальный путь: это не принесло бы никаких дополнительных эволюционных преимуществ. 20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1905 20.4З. В раковых клетках за нарушения регуляции клеточного цикла и роста могут отвечать разные механизмы Как описано в главе 17, в клетке особая система следит за тем, чтобы каждая хромосома удвоилась и чтобы в одну дочернюю клетку попала лишь одна копия хромосомы. Для запуска деления необходим специальный сигнал, так как по умолчанию клетка покоится, находясь в стадии О (см.
главу 17, раздел б.2). Но чтобы клетка смогла поделиться, иедостаточио лишь инициировать клеточный цикл; нужно еще, чтобы клетка росла, а это связано с запуском сложных процессов синтеза необходимых макромолекул из иизкомолекуляриых предшественников. Если клетка делится, предварительно ие увеличиваясь в размерах, оиа с каждым делением становится все меньше и меньше и в конце концов вынуждена прервать цикл деления или даже погибнуть. Поэтому успешный рост раковой опухоли требует ие только нарушения регуляции клеточного цикла, ио и наследственных изменений, стимулирующих рост клетки (рис. 20.39).
За рост клетки отвечает, помимо прочего, виутриклеточиый путь с участием фосфоииозитид-3-кииазы (Р1 3-кииазы) и Акй Как описано в главе 15, различиые виеклеточиые сигнальные белки, в том числе инсулин и инсулин-подобные факторы роста, в норме стимулируют этот путь.
Однако в раковых клетках происходит мутация, перманентно активирующая этот путь, поэтому клетка растет даже в отсутствие сигналов роста. Центральную роль в этом играет активация протеиикииазы Акс, поскольку оиа стимулирует как поглощение глюкозы (активируя ШТОК), так и выработку ацетил-СоА в цитоплазме, необходимого для синтеза липидов (активируя АС1.), см. рис. 20.39. Для многих раковых клеток характерна мутация опухолевого супрессора РТЕХ-фосфатазы. В норме этот фермент ограничивает активацию Ак1, дефосфорилируя молекулы, фосфорилироваииые Р1 З-кииазой.
Аномальная активиость Р1 3-кииазиопь'Ак(-пути, которая обычно проявляется иа ранних стадиях развития опухоли, является причиной ускоренного гликолиза, характерного для опухолевых клеток (так называемый эффект Варбурга). Сопровождаемое выделением избытка пирувата в виде лактата, форсированное поглощение глюкозы раковыми клетками используют в современных методах томографии для определения положения опухоли в организме (см. рис. 20.1). 20.4.4. Мутации в генах, регулирующих апоптоз, позволяют раковым клеткам выживать в неблагоприятных условиях Контроль численности клеток опирается иа поддержании баланса между делеиием клетки и их гибелью. Например, в центре размножения в лимфатическом узле В-клетки быстро пролиферируют, однако ббльшая часть их потомков погибает путем апоптоза. Поэтому регуляция апоптоза существенна в тканях, где клетки постоянно обновляются.
Этот процесс также играет жизненно важную роль, элимииируя повреждеииые клетки. Как описано в главе 18, животные клетки совершают самоубийство, если чувствуют, что с ними происходит что-либо неправильное: произошло ли, например, серьезное повреждение ДНК или перестали поступать внешние сигналы, сообщающие о том, что клетка находится иа своем месте. Как обсуждалось ранее (см. Рис. 20. 14), раковые клетки относительно устойчивы к апоптозу, что позволяет им размножаться и выживать тогда, когда им следовало бы погибнуть. 20.4.
Молекулярные основы поведения раковых клеток 1907 За такую устойчивость обычно ответственны мутации в генах регуляции апоптоза. Один из белков, в норме ингибирующих апоптоз, Вс! 2, был открыт и получил свое название благодаря тому, что его экспрессия активируется при хромосомной транслокации, характерной для В-клеточной лимфомы. В результате этой транслокацни ген Вс!2 оказывается под контролем регуляторной последовательности ДНК, стимулирующей избыточную выработку белка Вс12. Это позволяет В-лимфоцитам выживать в тех случаях, когда в норме они погибают, что приводит к значительному увеличению числа В-клеток и способствует развитию В-клеточной неоплазии.
Один из генов, отвечающих за контроль апоптоза, содержится в мутантной форме в очень многих формах рака. Этот ген-супрессор кодирует белок, находягцийся на перекрестке множества регуляторных путей, управляющих реакцией клетки на повреждения ДНК и многие другие стрессовые воздействия, в том числе на низкую концентрацию кислорода (гипоксию) или недостаток факторов роста.
Речь идет об опухолевом супрессоре р53, который кодируется геном Тр53, более известным как просто р53. Как мы теперь знаем, клетки с нарушенным геном р53 не умирают, а продолжают пролиферировать, накапливая дальнейшие повреждения, приводящие к злокачественности. 20.4.5.
Мутации в гене р53 позволяют многим клеткам выживать и пролиферировать несмотря на повреждения ДНК Ген р53, названный по молекулярной массе продукта, является, вероятно, важнейшим геном, предотвращающим рак у человека. Почти во всех раковых клетках человека мутирован либо сам этот ген, либо гены других участников р53-пути. Почему же р53 столь важен? Значение его — в множественности функций: регуляция клеточного цикла, контроль апоптоза, поддержание генетической стабильности — все это различные стороны деятельности белка р53, играющего фундаментальную роль в защите от последствий, к которым ведет повреждение клетки, и снижающего риск заболевания раком. В отличие от ВЪ, в большинстве нормальных клеток тела белок р53 содержится в очень малом количестве: белок синтезируется, но быстро расщепляется.
Более того, роль р53 в нормальном развитии несущественна. Мыши, у которых обе копии гена утрачены или инактивированы, обычно выглядят нормально во всех отношениях, кроме одного: они, как правило, заболевают раком до того, как им исполнится 10 месяцев. Это говорит о том, что белок р53 необходим лишь в особых случаях.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
