Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 399
Текст из файла (страница 399)
Действительно, в условиях недостатка кислорода или при воздействиях, повреждающих ДНК, таких как ультрафиолет или у-лучи, клетки повышают концентрацию белка р53, блокируя его распад. Накопление белка р53 также происходит в клетках, в которых аномально активны онкогены, такие как утаз или Мус, что является сильным стимулом к делению. Во всех этих случаях высокая концентрация белка р53 снижает наносимый вред. В зависимости от обстоятельств и степени повреждения р53 может либо заставить поврежденную или усиленно пролиферирующую клетку совершить самоубийство (что относительно безопасно для многоклеточного организма в целом), либо запустить механизм, приостанавливающий деление до тех пор, пока повреждение не будет устранено. Аналогично, когда теломеры становятся слишком короткими, р53 активируется и ингибирует дальнейшее деление клетки: это явление известно как репликативное старение клетки (рис.
20.40). Защитная деятельность белка р53 1мВ- . чайгв 5, кяеткй в контакте»(х соввк)аййости >гска~нног(3. П0~реЖЖ"'"е укср0ценмЕ: ги(30ксиг( дблянмя .. ' ДМК ... тбд0мб г ! -~ Рис. 30АО. Режимы работы опухолевого супрессора р53. Белок р53 в клетке действует как сенсор стрессового воздействия. В ответ на сигналы к ускорению пролиферации, на повреждение ДНК, гипоксию и/или укорочение теломер в клетке повышается концентрация р53, что влечет за собой выход клетки из клеточного цикла, апоптоз либо репликативное старение клетки (как обсуждалось в главе 37, стареющая клетка теряет способность к делению).
Все это помогает держать рост опухоли под контролем. отчасти является причиной того, что активирование онкогенов, таких как тсаз или Иус, недостаточно для развития опухоли. Белок р53 в большинстве случаев выступает как регулятор генной экспрессии. Действительно, в болыпинстве раковых клеток мутация гена р5з приходится именно на тот участок, который кодирует ДНК связывающий домен, в результате чего р53 теряет способность связываться со специфическими последовательностями ДНК.
Как обсуждалось в главе 17, белок р53 оказывает свое ннгибиторное действие, в том числе связываясь с ДНК и индуцируя транскрипцию гена СИКХ 1Л, кодирующего белок р2105Р~, связывак>ший и ингибирую>ций СсПс комплексы, необходимые для запуска клеточного цикла. Ипгибируя кнназную активность этих Сс((г комплексов, белок р21('"1 предотвращает вступление клетки в Я.фазу н блокирует репликацию ДН К. Механизмы индукции апоптоза белком р53 сложнее; этот белок может стимули ровать экспрессию многих проапоптотических генов, по может также и связываться с антиапоптотическими Вс12 белками на поверхности митохондрий, инактивируя их и способствуя апоптозу (см, главу 18).
Клетки, дефектные по р53, не могут, таким обраюм, реагировать на стресс. Они избегают апоптоза и зачастук> продолжают делиться, не останавливаясь для того, чтобы нейтрализовать повреждение ДНК, если таковое произошло. В результате клетка может погибнуть или, что много хуже, выжить и пролиферировать, несмотря на нарушения в геноме (рис. 20.41). Такое генетическое «увечье» может привести как к утрате гена супрессора, так и к активации онкогенов, Утрата р53 к тому же делает некоторые раковые клетки намного менее чувствительными к облучению и многим противоопухолевым препаратам, которые в ином случае заставили бы их погибнуть или прекратить деление, жф, Молекулярные основьзйоввденмя ракбвыхк()етак -190У теломера $ / волокна веретена центромера .'К.т'с' двунитевой утраченный разрыв фрагмент хромосомы тепомера клетка вступает е 8-фазу и реппицирует свою ДНК несмотря на неустраненныя двунитееой разрыв алка из дочерних клеток наследует хромосому без теломеры хлетх вступ в 8-ф и репп ЦИКЛ РАЗРЫВ-СЛИЯНИЕ-ПЕРЕМЫЧКА Рис.
20.43. Схема, гюкаэывающая, как репликация поврежденной ДНК приводит к хромосомным аномалиям, таким как амплификация или утрата гена. На рисунке представлен один из нескольких возможных механизмов. Сначала в клетке, в которой отсутствует р53, происходит случайное повреждение ДНК. В нормальной клетке р53 приостановил бы цикл деления до тех пор, пока повреждение не будет нейтрализовано. Однако клетка, не вырабатывающая р53, вступает в 5-фазу, последствия чего показаны на рисунке. В результате дупликации образуется хромосома без теломеры; с этого момента запускается цикл репликации, соединения хроматид и разрыва на неравные фрагменты (Ьгеаэайе-бззюп-Ьгййе сус)е), в котором число копий участка растет еще больше.
Если клетки, содержащие увеличенное число копий хромосомного фрагмента, имеют преимущество, то это приведет к возникновению мутантов с очень большим количеством копий гена. В результате рекомбинации либо разрыва ДНК множественные копии могут быть вырезаны из своего покуса и образовать независимую двойную минихромосому (см. рис. 20.34). Хромосомные нарушения могут также приводить к утрате генов, если преимущество имеют клетки, утратившие супрессоры опухоли.
В заключение можно сказать, что р53 помогает многоклеточному организму справляться с повреждениями ДНК и другими неприятными воздействиями; этот белок формирует контрольную точку клеточного цикла, блокируя деление в тех случаях, когда оно может быть опасным. Снижение активности р53 особенно опасно по четырем причинам. Во-первых, это позволяет делиться клеткам с поврежденной ДНК. Во вторых, это позволяет им избежать апоптоза.
В третьих, деление клеток с поврежденными хромосомами способствует их генетической нестабильности, благо даря которой могут накопиться дополгппельные мутации, что повышает вероятность их превращения в раковые клетки. В четвертых, это делает клетки относительно устойчивыми к действию облучения и противораковых препаратов. Многие мутации спосогтствуют той или иной аномалии, свойственной раковым клеткам, но мутации гена р53 способствуют всем этим аномачиям.
1910 Часть 5. Клетки в контексте их совокупности 20.4.6. ДНК-содержащие онкогенные вирусы блокируют ключевые опухолевые супрессоры ДНК-содержашие онкогенные вирусы в большинстве случаев вызывают рак, действуя на клеточные механизмы управления клеточным циклом и апоптозом, в том числе на те, в которых принимает участие р53. Чтобы понять этот тип вирусного канцерогенеза, важно прояснить историю происхождения вируса. Многие ДНК-содержашие вирусы используют механизмы репликации ДНК клетки-хозяина для репликации ссбственных геномов. Для производства многочисленных инфекционных вирусных частиц в одной клетке-хозяине, вирус должен подчинить себе эти механизмы и снять ограничения на репликацию ДНК.
Клетка при этом часто погибает. Многие ДНК-содержашие вирусы размножаются только таким способом. Но некоторые из них могут избрать другой путь: они становятся неприметными «пассажирами» клеточного генома, реплицируясь вместе с ним в обычном клеточном цикле. Такие вирусы могут менять стиль поведения в зависимости от обстоятельств. Они долгое время остаются латентными и безвредными, а затем вместе со случайной клеткой начинают интенсивно пролиферировать, убивая саму клетку и производя множество вирусных частиц. Латентная фаза может быть организована по-разному. Вирус может встроить свой геном в одну или несколько хромосом клетки-хозяина, а может образовать дополнительную, внехромосомную плазмиду, которая реплицируется вместе с хромосомами.
Независимо от того, какой путь изберет вирус, не в его интересах убивать весь организм. Однако бывает так, что вирусные белки, участвующие в репликации, случайно активируются еше до запуска клеточного цикла и вирусная ДНК начинает реплицироваться независимо от клеточного цикла. Такая случайность может привести к постоянной пролиферации клетки-хозяина и, как следствие, к раку. ДНК-содержашие вирусы, ответственные за эти события, получили название онкогенных вирусов.
Например, папилломавируеы вызывают у человека бородавки; однако у них есть и другое значение: онн являются основной причиной карциномы шейки матки (загюлевание этой формой рака составляет буо от всех случаев злокачественных опухолей). Папилломавирусы инфицируют эпителий шейки матки и в латентной фазе представляют собой внехромосомные плазмиды в клетках базального слоя.
Эти плазмиды реплицируются вместе с хромосомами. Инфекционные вирусные частицы образуются в клетках внешнего слоя эпителия при переходе в репликативную фазу, гюскольку потомки этих клеток уже начинают дифференцироваться, а затем слушиваться с поверхности. На этом этапе деление клеток в норме прекращается, однако вирус таким образом взаимодействует с системой управления клеточным циклом, что репликация вирусного генома продолжается. Обычно этот процесс ограничивается поверхностным слоем клеток и, приводя к образованию бородавки, является относительно безопасным. Однако в ряде случаев вирусные гены, ответственные за продолжение клеточного цикла, встраиваются в хромосому и становятся активными уже в базальном слое, где располагаются стволовые клетки эпителия.
Это может привести к раку, а гены вируса в данном случае действуют как онкогены (рис. 20.42). У папилломавирусов главные виновники этих событий — гены Еб и Е7. Белковые продукты этих вирусных онкогенов взаимодействуют со многими белками клетки-хозяина, но, самое главное, они связываются с двумя ключевыми опухолевы- Жфт МОЯЕКУЛЯРНМЕ ОСНчаВЫ ПОСВВДВЗ(ИЯ' РЗКОВЫККЛВТгоК.. (9И неконтролируемое произвсдстео вирусных белков способствует пропиферации клетки вирусные белки помогают контролировать репликацию вируса СЛУЧАЙНАЯ ИНТЕГРАЦИЯ ФРАГМЕНТА ВИРУСНОЙ ДНК В ХРОМОСОМУ КЛЕТКИ-ХОЗЯИНА хромосом кпетки-хоз НК апиппомавируса ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЕ НОВООБРАЗОВАНИЕ ИЛИ БОРОДАВКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ Рис. 20.42. Механизм действия онкогенных папилломавирусов. Папилломавирусы содержат двухцепочечную ДНК длиной около 8000 п н.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
