Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 402
Текст из файла (страница 402)
В неко торых случаях первой происходит мутация в гене системы репарации ошибочного спаривания, в других случаях это ген, контролирующий пролиферацию клетки. Более того, как обсуждалось ранее, общие характеристики раковых клеток: гене тическая нестабильность или способность к неограниченной пролиферации, могут быть обусловлены мутациями в разных генах.
Тем не менее существуют мутации, особенно характерные для рака толстой и прямой кишки, причем характерен также и порядок их появления. Так, во мно тих случаях первой (или одной из первых) происходит мутация, инактивирующая ген Арс: она встречается одинаково часто в доброкачественных полипах и в больших злокачественных опухолях. Наследственные изменения, ведущие к генетической н эпигенетической нестабильности, также возникают на ранних стадиях прогрессирования опухоли, поскольку они способствуют дальнейшим изменениям.
Активируюшне мутации в гене К тсаз, по видимому, происходят позже, по скольку они не характерны для клеток маленьких полипов, но часто встречаются в более поздних полипах, в которых наблюдаются нарушения гистологического со става н клеточной дифференцировки.
Культивируемые клетки карциномы толстой н прямой кишки на этой стадии проявляктт характерные признаки трансформиро ванных клеток, например, они способны делиться, не прикрепляясь к субстрату. Утрата гена супрессора 5тагг4 и инактивация гена р53 происходят еще позже: они редко встречаются в клетках полипов и часто — в клетках карцином (рис. 20А8). Как обсуждалось выше, утрата р53 позволяет раковым клеткам накопить допол.
нительные мутации и избежать о< тановки клеточного цикла. Суммируя вышесказанное, можно отметить, что конкретный набор мутаций, несомненно, будет варьировать от случая к случаю, однако существует несколько определенных генетических изменений, по видимому, обязательных для канцероге. нева толстой и прямой кишки. Эти изменения затрагивают механизмы управления, и их порядок не случаен (рис. 20А9). хт»х ьюммьр а ииишенм гехи часваи Рис.
20.48. Предполагаемая последовательность генетических изменений, сопутспгуинцая развитию рака толстой и прямой кивки. Эта упрощенная схема в общих чертах иллюстрирует, как мутация может спасобпвовать развитию опухоли. Но существует, несомненно, много других муга нтных генов, о которых мы еще не знаем; кроме того, разные последовательности мутаций могут приводить к разным формам рака толстой кишки. 26.4; МОДЕКФЯОИЫЕ С1СгНёВЫТМИФДЕИГ48 ФаКОВгЬ$$ КЛФТОК; 192Т КЛЕТКА 1 КЛЕТКА 2 КЛЕТКА 3 инактивирующие мутации в АРС мутации, в результате которых повышается степень конденсации хроматина и метилированности ДНК, причем такое состояние наследуется мутации, ведущие к генетической нестабильности акгивирующие мутации .
З в К-Лаз-сигнальном пути акгивирующие мутации с 1 в Р! 3-киназном сигнальном пути мутации в ТОРР-пути блокирование рбз-пуги мутации участников пути Х мутации участников пути у опухоль, опухоль, опухоль, развившаяся развившаяся развившаяся из клетки 1 из клетки 2 из клетки 3 рис. 20.49. Общие молекулярные принципы прогрессирования опухоли. Каждый ряд символизирует отдельный биохимический путь, мутация в гене любого белка, участвующего вэтом пути (белки-участники обозначены прямоугольниками), может вносить свой вклад в общий эффект, Цветными вертикальными линиями отмечены мутации, которые накапливаются в опухолевых клетках отдельного клона при трансформации в раковые клетки.
Диаграмма построена на основе данных об известных мутациях, сопровождающих развитие рака толстой кишки, но не должна восприниматься буквально. Она не отрицает того, что при прогрессировании каждой отдельно взятой опухоли толстой кишки, от ее возникновения до метастаэирования, изменения затронут разные гены, и опухоли, разумеется, не будут абсолютно идентичны друг другу; приведенная схема лишь подчеркивает наличие некоторых общих принципов развития опухоли.
В частности, сигнальные пути, которые затрагивают мутации, а также последовательность этих мутаций в целом одинаковы у разных типов рака. 20.4.12. Квзкдыгл спучвЙ Ракового ввбопеввмвзя хараитервзвуется свомйл собствеммыйя мвборойл геметмцесимх повреждемглй Как показано иа примере рака толстой и прямой кишки, традиционная класси фикация раковых заболеваний чересчур проста. Одна и та же форма рака проявля ется в самых разных нарушениях; несмотря иа некоторые общие свойства, каждое нарушение характеризуется собственным набором генетических повреждений. 1922 Часть 5.
Клетки в контексте их совокупности Например, в случае такой формы рака легких, как мелкоклеточный рак, можно обнаружить мутации в генах р53, ЯЬ, Мус и по крайней мере еще в пяти известных протоонкогенах и генах-супрессорах. У различных пациентов наблюдают различные комбинации мутаций, и зтн различия, разумеется, обуславливают разную реакцию организма на лечение. В принципе, молекулярная биология обладает методами, позволяющими точно определить, какие гены амплифицированы, утрачены, модифицированы, и регуляция каких генов нарушена у каждого данного пациента.
Как мы обсудим в дальнейшем, подобная информация может оказаться настолько же важной для диагностики и лечения рака, насколько важна идентификация микроорганизмов в случае инфекционных заболеваний. Заключение Исследования эмбрионального развития и эксперименты на генетически модифицированных мышах помогли выяснить функции многих генов, связанных с раком. Многие онкогены и гены-супрессоры, содержащиеся в раковых клетках в мутантном виде, кодируют белки, участвующие в регуляции роста, деления и смерти клеток. Другие гены, входящие в обширную группу «генов поддержания ДНК», помогают поддерживать целостность генома.
Молекулярные изменения, позволяющие раковым клеткам метастазировать, практически не изучены. ДНК-содержащие онкогенные вирусы, например папилломавирусы, могут способствовать развитию рака, кодируя белки, ингибирующие некоторые опухолевые супрессоры. Так, вирусные белки связывают и ингибируют белок ЯЬ, который в норме тормозит клеточное деление, и белок р53, который в норме блокирует клеточный цикл либо запускает апоптоз в ответ на повреждение ДНК или другое стрессовое воздействие.
Инактивация р53-пути, происходящая почти во всех случаях рака человека, особенно опасна, так как позволяет клетке с генетическими повреждениями избегать апоптоза и продолжать пролиферировать. В большинстве случаев рака человека инактивируется также КЬ-путь. Это показывает, насколько важны эти регуляторные системы для предотвращения рака. Часто мы можем соотнести стадии развития рака с мутациями, активирующими конкретные онкогены и инактивирующичи конкретные опухолевые супрессоры.
В этом смысле наиболее изучен рак толстой и прямой кишки. Однако разные формы рака и даже раковые клетки разных пациентов с одной и той же формой рака характеризуются различными комбинациями мутаций и эпигенетических изменений„что отражает случайный характер этих модификаций. Тем не менее некоторые изменения встречаются очень часто; это позволяет надеяться, что бреши в обороне нашего организма могут образоваться лишь в немногих местах. 20.5.
Лечение рака: сегодня и завтра Мы постоянно расширяем и углубляем наши знания о раке, благодаря им мы можем вести борьбу с болезнью на трех уровнях: профилактика, диагностика и лечение. Всегда лучше предотвратить болезнь, чем лечить ее, и, как мы знаем, многих форм рака можно избежать — особенно если не курить. Тем более что во многих случаях рак можно подавить в зародыше: достаточно лишь вовремя об- 20.5. Лечение рака: сегодня и завтра 1923 наружить и удалить первичную опухоль, пока она не начала метастазировать. Как мы видели, так вполне можно предотвратить рак шейки матки. Новые, чрезвычайно чувствительные и перспективные молекулярные методы открывают возможности более точной и более ранней диагностики рака.
Усовершенствование методов скрининга, а также смена образа жизни могут привести к снижению смертности от рака в самое ближайшее время; но, к сожалению, и это не всегда срабатывает. Поэтому еще много лет злокачественные новообразования будут одной из главных проблем здравоохранения и рак придется лечить, 20.5.1. Поиск лекарства от рака труден, но не безнадежен Избавиться от рака так же трудно, как избавиться от сорняков. Можно удалять раковые клетки хирургическим путем, можно разрушать их воздействием токсических веществ или радиации, но невероятно сложно ликвидировать все раковые клетки. Хирургия редко позволяет удалить все метастазы, а лечебные процедуры, убивающие раковые клетки, как правило, токсичны и для остальных клеток организма.
Кроме того, как сказано вьппе, хотя большинство раковых клеток можно уничтожить с помощью облучения или химиотерапии, ликвидировать таким способом неболыпую популяцию медленно делящихся раковых стволовых клеток гораздо сложнее; даже несколько раковых стволовых клеток могут снова образовать опухоль. Более того, в отличие от нормальных клеток, раковые клетки быстро мутируют и часто приобретают устойчивость к ядам и облучению. Несмотря на эти трудности, разработаны эффективные методы лечения некоторых форм опухолей, которые прежде были летальными. Среди них лимфома Ходжкина, рак семенников, хориокарцинома и некоторые виды лейкозов и других онкологических заболеваний детей.
Даже в случае неизлечимых на сегодняшний день форм рака разработаны способы продления жизни или по крайней мере методы, облегчающие течение болезни. Но каковы же перспективы в плане лечения тех распространенных форм рака, которые до сих пор причиняют страдания и столь часто приводят к трагической смерти? 20.5.2.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
