Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 405
Текст из файла (страница 405)
20.52. Механизм, по которому Гливек блокирует активность белка Всг-АЫ и останавливает течение хронического миелоидиого лейкоза. а) Химическая структура препарата Гливек (иматиниб). Препарат можно принимать орально; обычно прием препарата легко переносится, но бывают и побочные аффекты, б) Структура комплекса, образуемого препаратом Гливек (выделен зеленым цвелюм) с тирозинкиназным доменом белка АЫ по данным рентгеноструктурного анализа. а) Молекула препарата входит в АТР-связывающий карман тирозинкиназного домена всг-АЫ, предотвращая перенос фосфатной группы с АТР на остаток тирозина в белке-субстрате. Это блокирует дальнейшую передачу сигнала к пролиферации и выживанию. (б — из Т. 5сыпгвег е1 а)., 5оелсе 28912938-1942, 2000. С разрешения издательства ААА5.) 2О.5.7.
Кровеносные сосуды опухоли являизтся обоснованной мишенью терапии рака Другой подход к разрушению опухолей состоит не в уничтожении раковых клеток, а в ликвидации кровеносных сосудов, оплетающих большие опухоли. Как упоминалось выше, для образования этих сосудов требуются ангиогенные сиг палы, такие как ЧЕОГ. По крайней мере на модельных животных блокада этих 20.5. Лечение рака: сегодня и завтра 1931 сигналов предотвращает дальнейший рост опухоли. Более того, эидотелиальиые клетки во время формирования этих сосудов экспонируют иа своей поверхности молекулярные маркеры, позволяющие специфически воздействовать иа сосуды опухоли, ие затрагивая кровеносные сосуды нормальных тканей.
В настоящее время проводятся клинические испытания различных иигибиторов аигиогеииых сигналов, а несколько препаратов, ингибирующих рецептор ЧЕСУ, недавно разрешили использовать для лечения рака почек. Аналогично моиоклоиальиые антитела к Ъ'ЕОГ сейчас используются при лечении рака толстой кишки в сочетании с химиотерапией, хотя вклад их довольно скромен. 20.5.8. Во многих случаях рак можно лечить, стимулируя иммунную реакцию на конкретную опухоль Недавно выяснено, что обычная иммунная реакция организма может запгитить иас от рака.
Мыши, у которых отсутствуют важные компоненты иммунной системы, чаше заболевают определенными формами рака. Аналогично у людей с нарушениями иммунной системы в 2 — 3 раза чаще возникают некоторые виды солидных опухолей. В данном случае аутоаитигеиы могут привлекать внимание иммунной системы из-за того, что оии экспрессируются в больших количествах иа поверхности опухолевых клеток.
С другой стороны, эти белки, возможно, вызывают аутоиммуииый ответ потому, что в норме их экспрессируют лишь эмбриональные клетки либо клетки иммуиопривилегироваииой области, например мозга, так что иммунная система ие имела возможности выработать к иим толерантность. Различные опухолевые клетки, ие столь подверженные иммуиологическому надзору, могут сводить к нулю его результаты.
Считается, что при прогрессировании опухоль накапливает наследственные изменения, снижающие ее аитигеииость. Однако, благодаря успехам в понимании сложных механизмов врожденного и приобретенного иммунитета (см. главы 24 и 25), онкологи скоро смогут управлять иммунной реакцией, направляя ее иа конкретную опухоль. В этом случае можно надеяться иа то, что раковые клетки будут элимииироваиы как чужеродная ткань.
20.5.9. Одновременное лечение рака несколькими препаратами может быть более эффективным Кэк уже описано, в некоторых случаях опухоль уменьшается в размерах уже после первого приема препарата; иногда видимые раковые клетки исчезают вовсе. Но через несколько месяцев или лет рак возникает снова, причем иа этот раз раковые клетки оказываются устойчивыми к действию препарата, примененного столь успешно в прошлый раз.
Это ие удивительно, если учесть повышенную мутабильиость раковых клеток. Вероятно, в ходе первого курса лечения малая часть мутаитиых клеток первичной опухоли (среди которых были раковые стволовые клетки) не была уничтожена, и эти клетки, продолжая пролиферировать, в конце концов вновь образовали опухоль. В некоторых случаях этой проблемы можно избежать, если проводить терапию сразу двумя или более препаратами. Ход рассуждений здесь точно такой же, как в случае лечения СПИДа «коктейлем» из трех различных иигибиторов протеазс в то время как в первичной попу~шпиц всегда могут найтись клетки, устойчивые к какому-либо препарату, наличие клеток, устойчивых к двум разным препаратам, маловероятно.
При последовательной терапии немногие клетки, устойчивые )Я2: ЧМ?б Б;КВВтячмагКОНтЕКСТЕИКСОВОКУПНОСТИ. ' ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОМ В ЛЕЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОМ А а) т» д» я , гссв, НЕУПРАВЛЙЕМЫЙ ' ЩЕ~ ' 4ффчт " ' ' ЕОБЕИМ немногие мутантные немногие мутантные " ПРЕТ)ДРАТДМ клетки, устоичивые к препарату А, формируют опухоль клетки, устоичивые к препарату В, формируют опухоль ОДНОВРЕМЕННОЕПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ А И В б) ь нет клеток, препаратам Рис.?О Бз. Схема, объясняющая, почему комбинированное ленарсменное лечение может быть эффек- тивнее, чем последовательное применение ленарств. Ввиду повышенной мутабильности опухолевых клеток последовательное применение двух лекарств часто приводит к появлению клонов, устойчивых к действию обоих препаратов. к первому препарату, могут размножиться, что увеличивает вероятность приобре гения ими устойчивости к двум препаратам одновременно (рпс.
2().53), Усиление нашего «боевого запаса» против раковых клеток позволяет наде яться, что в ближайшем будущем будут разработаны эффективные методы лече ния многих форм рака, основанные на одновременном применении нескольких препаратов. 2О.БЛ О. Профилирование экспрессии генов может помочь провести клинически значимую классификацию онкологических заболеваний В настоящее время мы можем подробно, как никогда раньше, охарактеризовать каждый случай заболевания раком на молекулярном уровне.
Например, технология ДНК чипов (см. главу 8) позволяет проследить характер экспрессии нескольких тысяч генов одновременно в одном обраще раковых клеток и сравнить результаты с характером экспрессии тех же генов в нормальной контрольной ткани. Каждый случай ракового заболевания определенного типа, например рака молочной железы, будет характеризоваться своим собственным профилем экспрессии генов.
Однако результаты сравнения таких профилей у многих пациентов позволяют разделить зти случаи на несколько групп, внутри которых профили экспрессии обладают сходными свойствами. Чем же полезны такие молекулярные профили? Залог развития медицины— точная диапюстика. Если мы не сможем правильно определить болезнь, нам не удастся раскрыть ее причины, предсказать ее исход и назначить подходящий метод лечения, если речь идет об одном пациенте. Аналогично, мы не сможем адекватно провести испытания в группе пациентов, чтобы проверить, эффективна ли та или иная процедура. Как мы видели, онкологические заболевания — это крайне неоднородная группа 20.5.
Лечение рака: сегодня и завтра 1933 Гюлезией. Профилирование экспрессии генов позволяет сделать диагиоз более точным, так как предлагает более совершенную классификацию опухолей. Стандартная классификация опирается в основном иа данные гистологического аиатиза; как мы теперь знаем, при таком способе классификации в одну группу могут попасть опухоли, которые ведут себя совершенно по-разиому. Таким образом, профилирование экспрессии генов ие только позволяет идентифицировать опухоль в сомнительных случаях, ио и классифицировать ее более точно.
Последнее имеет немаловажные последствия для пациента. Например, анализ нескольких случаев больших диффузных В-клеточиых лимфом показал, что по профилям экспрессии генов эти случаи подразделяются иа два отдельных класса, ие идентифицируемых гистологическим методом. В одном случае прогноз плохой; в другом — гораздо лучше.
Это доказывает целесообразность такой классификации и объясняет прежние наблюдения, согласно которым при одном и том же методе лечения одни пациенты с этим заболеванием выздоравливали и выживали, а другие — иет. В иастоящее время разрабатываются технологии профилирования экспрессии генов для многих форм рака, и, по-видимому, в будущем оии лягут в основу новых методов диагностики и лечения онкологических заболеваний.
20.5.11. Многое еще предстоит сделать Молекулярный анализ онкологических заболеваний поможет иам найти методы лечения, подходящие данному конкретному пациенту. Обнаружение столь многих генов, ответственных за развитие рака, положило конец тому времени, когда мы блуждали во тьме, пытаясь подобраться к молекулярным основам этой болезни. Вдохновляет то, что у онкологических заболеваний все-таки имеются некоторые общие принципы, что разные формы болезни характеризуются некоторыми общими генетическими аномалиями.
Благодаря идентификации многих генов, участвующих в развитии рака, и знанию их нормальных функций, теперь мы сможем разработать точно нацеленные, логически выверенные методы лечения. Однако до сих пор природа многих распространенных форм рака человека полностью ие раскрыта, и иам до сих пор недостает сведений, чтобы справиться с этой смертельно опасной болезнью. Это касается практически всех процессов, описанных в настоящей главе. Помимо прочего, требуются более совершенные методы идентификации и выделения раковых стволовых клеток, чтобы можно было беспрепятственно изучать их особые свойства и те особенности молекулярного устройства, которые делают их стволовыми. Наконец, что важнее всего, иеобходимо разработать методы их уничтожения— в противном случае любая терапия сведется в коиечиом счете к нулю.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
