Б. Альбертс, А. Джонсон, Д. Льюис и др. - Молекулярная биология клетки (djvu) (1129766), страница 177
Текст из файла (страница 177)
Когда создают клетку дрожжей, несущую мутацию, блокирующую процессинг белков в ЭР и мутацию, блокирующую процессинг в аппарате Гольджи, белки скапливаются в ЭР. Это указывает на то, что до секреции белки должны 8.5. Изучение экспрессии и функционирования генов 861 го гена сначала оценивают, как далеко он лежит от известных генов. Это дает его примерное положение на хромосоме. Оценку расстояния между генными локусами обычно производят путем анализа групп сцепления. Этот метод основан на том, что близко лежащие в хромосоме гены имеют тенденцию наследоваться вместе. Однако даже расположенные рядом гены могут быть разделены при рекомбинации в мейозе. Чем больше расстояние между локусами генов, тем больше вероятность того, что они будут разделены при кроссинговере (см. приложение 8.1).
Расчет частоты рекомбинации между двумя генами дает примерное расстояние между ними. Если положение в геноме одного гена известно, то тогда можно оценить положение другого. Поскольку гены не всегда локализованы настолько близко друг к другу, что можно точно указать их локализацию, для оценки положения неизвестного гена в анализе групп сцепления часто используются физические маркеры, расположенные вдоль генома. Этими маркерами обычно служат короткие нуклеотидные участки с известными последовательностями и локализацией в геноме, существующие по крайней мере в двух аллельных формах. Наиболее простыми маркерами служат однонуклеоягидные полиморфизмы (8!пй!е-8)пс!ео(!де Ро!ушогр!1!эш, БРН; на русском научном сленге их иногда называют «спинами»), короткие последовательности, различающиеся у особей популяции на одну нуклеотидную пару.
Я!ч'Р могут быть обнаружены при помощи методов гибридизации. Для различных организмов найдено множество таких физических маркеров, распределенных по всей длине хромосом. Если эти маркеры расположены достаточно плотно, анализ групп сцепления, направленный на поиск совместного наследования одного или нескольких 8гч Р с мутантным фенотипом, позволяет свести потенциальную локализацию гена к области хромосомы, содержащей всего несколько последовательностей генов. Затем напрямую исследуют структуру и функцию этих генов и определяют, который из них ответственен за исходный мутантный фенотип. 8.5.7.
Генетика человека обладает особыми задачами и возможностями Несмотря на то что генетические эксперименты на людях считаются неэтичными и запрещены законом, люди страдают от большого количества генетических заболеваний. Описанный выше анализ групп сцепления может быть использован для идентификации генов, ответственных за такие наследственные состояния. Такого рода исследования требуют образцов ДНК большого количества семей, страдающих одним наследственным заболеванием.
Эти образцы исследуют на присутствие физических маркеров, например Яо)Р, которые могут быть тесно сцеплены с геном заболевания, то есть наследоваться всеми больными людьми, но не их здоровыми родственниками. Затем ген заболевания локализук>т, как описано выше (рис. 8.58). Например, так открыты гены муковисцидоэа и болезни Хантингтона.
Отметим, что яйцеклетка или сперматозоид будут передавать от родителя ребенку только одну из пары хромосом. 8.5.8. Гены человека наследуются гаплотипными блоками, что помогает в поиске мутаций, вызывающих болезни Обладая полной последовательностью человеческого генома, сейчас мы можем изучать генетику человека способами, недоступными еще несколько лет назад. Например, мы можем начать идентифицировать различия ДНК, благодаря которым 85. Изучение экспрессии и функционирования генов 863 предрасположенность к ней, необходимо просмотреть 3 миллиона полиморфизмов.
Чтобы сократить количество работы, исследователи используют недавнее открытие того факта, что человеческие гены наследуются блоками. Человеческий вид относительно молод, и считается, что мы произошли от относительно небольшой популяции людей, живших в Африке 1О тысяч лет назад.
Поскольку всего несколько сотен поколений отделяют нас от этой праотеческой популяции, большие участки человеческих хромосом перешли от родителей ребенку не тронутыми происходящей в мейозе рекомбинацией. На самом деле мы видим, что определенные наборы аллелей (включая ЯХР) наследуются в пределах хромосом крупными блоками. Предковые участки хромосом — наборы аллелей, наследовавшиеся от поколения к поколению кластерами с незначительными генетическими изменениями, — называются гаплотипными блоками. Как и гены, Я)ч'Р и другие генетические маркеры, существующие в различных аллельных формах, гаплотипные блоки также имеют всего несколько разновидностей, свойственных человеческой популяции, каждая из которых представляет собой комбинацию аллелей, унаследованную от общего предка много сотен лет назад.
В настоящее время исследователи создают карту человеческого генома, основанную на этих гаплотипных блоках, носящую название карты гаплотипов (11ар!огуре шар — Паршар). Ученые-генетики надеются, что карта гаплотипов человека сделает поиск вызывающих болезни генов и генов восприимчивости легче достижимым.
Вместо перебора всех многих миллионов ЯХР человеческой популяции, сейчас для идентификации гаплотипного блока, наследуемого людьми, страдающими наследственным заболеванием, достаточно просмотреть значительно меньший набор избранных ЯНР. (Эти исследования до сих пор требуют образцов ДНК большого количества людей, и поиск по Я)ч'Р сейчас обычно производится при помощи роботизированных методов.) Если определенный гаплоидный блок чаще встречается у больных людей, чем у здоровых, то мутация, связанная с заболеванием, скорее всего будет расположена в том же участке ДН К (рис.
8. 59). Затем для поиска гена, связанного с заболеванием, исследователи могут сосредоточиться на специфическом участке в пределах блока. Такой подход, в принципе, должен позволить анализировать генетику таких распро. страненных заболеваний, в которых несколько генов вызывают восприимчивость. Подробное исследование гаплотипных блоков может даже указать нам на аллели, наследованию которых способствовал естественный отбор. Как правило, когда появляется новая аллель гена, не способствующая отбору особи, необходимо длительное время для того, чтобы эта аллель стала в популяции распространенной.
Чем распространеннее и, соответственно, древнее аллель, тем меньше должен быть окружающий ее гаплотипный блок, поскольку от поколения к поколению вероятность ее отделения от соседних вариаций путем рекомбинации во время мейоза становилась все выше. Новая аллель может быстро распространиться в популяции, только если она обеспечивает организму какое-нибудь значительное преимущество. Например, могут быть отобраны мутации или вариации, которые делают организм более устойчивым к инфекциям, поскольку такие организмы имеют больше шансов выжить и передать мутацию своему потомству.
Работая с картами гаплотипов отдельных генов, исследователи обнаружили вероятный отбор двух таких человеческих генов, отвечающих за устойчивость к малярии. Эти аллели, снижающие восприимчивость к болезни, широко распространены в популяции, но они расположены в необычно крупных гаплотипных блоках. Это указывает на то, что они возникли в человеческом генофонде недавно (рис. 8.60).
8.51 Иаучеииеакспрессииифуикциоиированиягеиов Збб а) размер гаппогипного блоке, окружающего гипичнуго аллель вплели гена 1 индивид А ЩЩЩЩфЦЩЩ$ЩЩЩЩ() $Д~Щ~Щ$ЩЯЩЩЯ индивид В,ЯДЩфф~фф~фЩЩф~Щ~фЯ( ЩЯЩ~фЯЩ~Щ~) ' -"' ~~К!!!!!!!!Г!!!!!!!!!!!188!!!!Я)!!Ю!!!!1!!! гаплотипный блок индивидуальные ВМР б) искпшчитепьно крупный гаплогипный блок, охружаюгций особый аллаль гена 2 ген 2 индивид Х,ЩЩ~ индивид У ффЩ 31%В индивид 2 ЩЩ 1) $66$$ гаплотипный блок Рис. 8.60. Идентификация аллелей, отобранных в относительно недавний период человеческой истории, по необычно крупным гаплогипным блокам, в которых они расположены. На данной схеме 5МР показаны вертикальными полосами, которые окрашены бельаи или черным в зависимости ог их последовательности ДНК. Гаплотипные блоки показаны красным, гены — желлгым, остальные части хромосомы — голубьзи. Зги данные говорят о том, что данная аллель гена 2 возникла относительно недавно в человеческой истории.
или заболевания характерны для определенных семей, но проявляются только у некоторых родственников или без очевидной логики. Характеристики, не следующие простым (иногда называемым менделевскими) принципам наследования, но обладающие наследственным компонентом, называют сложными признаками. Эти признаки часто полигенны, то есть на них влияют несколько генов, казхдый из которых вносит вклад в реэульпгрующий фенотип. Влияние этих генов аддитивно, все вместе зти гены создают непрерывный спектр варьирующих характеристик популяции. Передачу потомству отдельных генов, вносящих вклад в по лигенный признак, легко отследить, но поскольку они все влияют нь фенопш.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
