Lenindzher Основы биохимии т.3 (1128697), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Иногда в результате мутации полипептидный продукт гена может стать лучше приспособленным к выполнению своей функции в тех особых условиях, в которые попал организм. Такие мутации дают потомству преимущества в борьбе за существование, и серия соответствующих мутаций может привести к появлению нового вида. Точковые мутации замещения составляют лишь малую часть мутаций, характерных для бактерий. Более многочисленными и более опасными для клеток явлюотся мутации, связанные с ели)анками и далекими нуклеотилов. 30.б.
Вставки и делеции нуклеотидов вызывают мутации со сдвигом рамки Если мутация обусловлена вставкой илн делецией одной нуклеотидной пары в гейе, то прн этом могут происходить более глубокие генетические повреждения, чем в случае замены основания. Следствием подобной мутации будет нарушение нормального соответствия между кодонами в ДНК и аминокислотами в кодируемом полипептиде.
Нарушения начнутся с той точки, в которой появилась или исчезла пара оснований, поскольку именно в этом месте возникает сдвиг рамки считывания ДНК. В результате пол ипептидный пролукг 0 улет иметь правильную аминокислотную последовательность вплоть до точки мутации, а далее аминокислотная последовательность будет совершенно искажена (рис. 30-8). Мутации со сдвигом рамки часто приводят к появлению внутреннего термннирующего кодона, вызывающего преждевременное прекращение синтеза полипептида и образование укороченного продукта. Подавляюп)ее большинство точковых мутаций со сдвигом рамки приводит к образованию биологически т е с л ! лм ! ).ус ! ! нь ! аь ! ! ! 1 З.у» с т с с * уи а»у (С.лисс ) Рис. 80 8. Му»ванн аа сдвигом рамки вызыеа- юзев деленной нли вставкой оаиованяя (показа- ны красными езракками).
Начиная а кодоюь а котором потеряно или приобретено основание, вминокнелотная паоледавательпоеуь будет пол- пооуъю искажена )изображена красным пестом). Больюниезво му»вина ео оленкам рамки ле- уальны. неактивных генных продуктов. Иногда одна мутация со сдвигом рамки может быть компенсирована другой такой же мутацией. Если первая из этих мутацнй вызвана потерей одной пары оснований, то вторая мутация в том же гене, обусловленная приобретением одной пары оснований и расположенная вслед эа первой мутацией, позволит восстановить правильную рамку считыва- Исяасм тую»с»с л)к з т с а л а л с а с а 1 с у т л а с а т т т л т а т а а т л о т т т с ,а сс т с с * с 3' Зсс ! с лъ а с ом т с лсс т ! мс с Е т уус а ! ссюиус т ес» с а е о ль а с сь т с лс т л лч с т 1 .1 т у т зс т ! ьу т я ! с л мз с т с с л 912 ЧАСТЬ 1У.
МЕхАнИзМЫ ПЕРЕЦАЧИ ГЕНЕТИчЕсКОЙ инФОРМАцИИ ния последовательности, лежащей за точкой второй мутации. В таком случае вторая мутация супрессирует, т.е, подавляет проявление первой, и потому называется сунригсорнодс Иногда, хотя и крайне редко, теряется или приобретается группа из трех следующих друг за другом оснований. При этом в образующемся полипептидном продукте в данной точке окажется пропущенной (или, наоборот, дополнительной) какая-то аминокислота, тогда как вся остальная аминокислотная последовательность будет правильной. Такие мутации обычно не приносят особого вреда.
Мутации со сдвигом рамки, супрессорные мутации и мутации одновременно по трем основаниям сыграли в свое время важную роль в установлении триплетности генетиче- ского кода. Рис ЗГ-9. Акридин -мюагеп, вызываюгций мутации со сдвигом рамки. Молекула акридина плоская, и ее кольцевая структура отчасти напоминает пуриновсе основание. Акрнлнн встраивается менлу двумя сОседнимн парами оснований ДНК, слегка раздвигав ик. При репликацин ДНК и новую цепь напротив акрнлина включаетса дополнительное основание. Мутации со сдвигом рамки могу~ индуцироваться некоторыми большими плоскими молекулами, которые похожи на обычные основания или на пары оснований. Такие молекулы способны интеркалироаать (т.е. встраиваться) между двумя соседними парами оснований, в результате чего в ДНК появляегся дополнительное основание.
При репликации такой измененной цепи в дочернюю цепь в результате ошибочного спаривания с интеркалированной молекулой может встроиться дополнительное основание К таким интеркалирующим мутагенам относится, в частности, акридин (рис. 30-9). 30.7. Мутации — зто сдучайные, редкие события в жизни индивидуумов Мутации в реальной жизни индивидуального организма — события весьма редкие.
Вероятность того, что в течение жизни одной клетки Е. сой произойдет мутация, составляет 1О в. Для клетки человека такая вероятность вьппе — порядка 10 '; зта величина была рассчитана, исходя из частоты встречаемости геморьилии — генетической болезни, в основе которой лежит нарушение механизма свертывания крови, приводящее к длительным кровотечениям. Гемофилия была одним из первых наследственных заболеваний человека, природу которого удалось понять, Классический пример зтого заболевания представляет собой гемофилия в семье английской королевы Виктории. Она была прослежена в трех поколениях ее потомков, принадлежащих к королевским семьям Англии, Пруссии, Испании, Греции и России.
У человека наряду с «молчащими», безвредными или благоприятными мутациями, не вызывающими осложнений, возможны мутации, приволящие к генетически наследуемым расстройствам, которые проявляются в нарушениях нормальных функций организма. К настоящему времени у человека найдены мутации примерно в 2ЯЮ различных генах; многие из них либо ухудшают те или иные функции, либо приводят в конечном счете к летальному исходу. Остальные гены человека, подверженные мутациям, предстоит обнаружить.
Очевидно, число выявленных наследственных заболеваний человека будет возрастать по мере появления методов, способных регистрировать последствия мутаций. Наследственные болезни ставят перед биохимией и медициной исключительно важную задачу по их распознаванию и лечению. 30.8. Многие мутагеиы вызывают рак Статистические данные убедительно свидетельствуют о том, что продолжительное воздействие иа человека опреде- ГЛ. 30, РЕКОМБИНАЦИЯ И КЛОНИРОВАНИЕ 973 ленных химических агентов (особенно если он ежедневно имеет с ними дело на работе) приводит к увеличению заболеваемости специфическими формами рака. Например, среди рабочих химической промышленности, использунлцих или произволящих нафтиламины, гораздо чаше, чем в других группах населения, встречается рак мочевого музыря.
Действительно, было подсчитано, что до 9)У/ заболеваний раком у человека обусловлено действием вредных химических и физических агентов, способствующих трансформации нормальной клетки в злокачественную. По этой причине многие высказывают беспокойство по поводу возможного канцерогенного эффекта промышленных химических соединений, пищевых добавок, автомобильных выхлопных газож краси~елей, специй, лекарственных препаратов, косметических средств и прочих химических веществ, с которыми мы постоянно сталкиваемся в повседневной жизни. В настоящее время предпринимается много усилий, чтобы оценить возможную канцероген- ность перечисленных выше агентов. Задача эта трудная, ибо подсчитано, что сейчас для получения множества различных продуктов используется по меньшей мере 50000 химических соединений.
И каждый год нх число возрастает на 1000 и больше. Следует при этом иметь в виду, что проверка токсичности и канцерогенности только одного химического соединения на экспериментальных животных занимает 2-3 года и стоит около !00000 долл. Таким образом, проверку на животных канцерогенного эффекта всех химических агентов, воздействию которых человек подвергается все в большей степени, осуществить практически невозможно. П рост ой т ест на канцерогенность предложили Брюс Эймс и его сотрудники из Калифорнийского университета. Затраты на него невелики, и выполнить его можно менее чем за день. В основе предложенного теста лежит предположение, что канцерогенные агенты являются одновременно и мутагенами.
Для теста используется ауксотрофный по гистидину мутант широко распространенной бактерии аа)толейа «урЬиаипшп. Этот мутант не способен синтезировать гистиднн из-за генетического нарушения одного из ферментов пути биосинтеза этой аминокислоты. Однако время от времени в таком ауксотрофном по гистидину мутанте самопроизвольно возникают обра~ные мутации, в результате которых бактерия вновь обретает исходную способность синтезировать гистидин из нормальных предшественников.
Такие мутанты легко обнаружить, поскольку они могут расти на среде, содержащей в качестве источника азота аммиак, а не гистидин грие. 30-!О). Частота обратных мутаций заметно увеличивается под действием мутагенов, и она может служить критерием относительной мутагенной эффективности различных соединений, проверяемых на каплера~ еннссть. В эз их тестах используют лишенную гистидина питательную среду, в которую добавляют экстракт из печени крыс, содержащий ферменты эндоплазматического ретикулума, способные гидроксилировать нли каким-либо иным путем превращать многие чужеродные органические вещества в конечную канцерогенную форму. При помощи теста Эймса было проверено свыше 300 химических соединений, канцерогенность которых была достоверно установлена ранее в опытах на животных, Более 90/ из них оказались мутагенами в бактериальном тесте.
Соболь высокая степень корреляции между канцерогенностъю и мутагенностью свидетельствуето том„ что по бактериальному тесту можно надежно предсказывать канцерогенный эффект. Испытанию по методу Эймса было подвергнуто почти 3000 различных химических соединений, в том числе промышленные химикаты, консерванты пищевых продуктов, песпщиды, вкусовые добавки, синтетические полимеры и мономеры, а также косметические средства. Большинство этих веществ оказались мутагенами. Обнаружилось, например. что 90;„' красителей для волос, проданных в США и уже использованных десятками миллионов людей, представляют собой мутагены. После этого состав косметических препаратов бьш изменен и удалось лишить их мугагенных 974 ЧАСТЬ ГЦ МЕХАНИЗМЫ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
