В.А. Дубынин - Ругулярные системы организма человека (1128370), страница 34
Текст из файла (страница 34)
Это явление названо долговременной депрессией. Оно играет важную роль в процессах моторного обучения. При повреждении нижней оливы выработка новых двигательных навыков резко затрудняется. Глицин — заменимая пищевая аминокислота. Одновременно это и тормозной медиатор, хотя значительно менее рас- 176 3. ОВЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ пространенный, чем ГАМК. Большая часть глицинергических клеток выполняет весьма специфическую функцию. Они получают возбуждение от коллатералей аксонов мотонейронов.
Далее их собственные аксоны направляются назад к мото- нейронам и осуществляют их торможение. Его назначение— предохранение мотонейронов от перевозбуждения. Глицин выполняет свою медиаторную функцию в интернейронах вентральных рогов серого вещества спинного мозга, а также двигательных ядер черепных нервов (особенно подъязычного и тройничного). Некоторое количество глицинергических нейронов обнаруживается также в промежуточном мозге и ретикулярных ядрах продолговатого мозга. Известен только один тип глицинового рецептора. Он является ионотропным и содержит С) -канал. Специфическим блокатором канала является стрихнин — алкалоид тропического дерева чилибухи.
В больших дозах он приводит к перевозбуждению мотонейронов, сильнейшим судорогам и удушью. В малых дозах (до 0,01 г) его иногда применяют как тонизирующее средство при быстрой утомляемости, гипотонии, мышечной атонии, параличах. Интересно также, что три наиболее изученных ионотропных белка-рецептора — глициновый, никотнновый и ГАМК„ имеют частично совпадающую первичную структуру. Это говорит об известной общности их эволюционного происхождения и родстве соответствующих генов. Глицин в чистом виде назначают как успокаивающий (седативный) препарат, уменьшающий возбуждение в стволе головного мозга и, в частности, снижающий риск инфаркта.
Глицин ослабляет также проявления абстинентного синдрома — депрессию, повышенную раздражительность, нарушения сна и двигательные нарушения (мелкие подергивания, тремор). Это позволяет применять его для лечения больных хроническим алкоголизмом. Пураны (в первую очередь аденозин), а также АМФ, АДФ и АТФ вЂ” агонисты особых пуриновых рецепторов. Последние подразделяются на несколько типов, из которых особую значимость имеют А1-рецепторы. Последние являются метаботропными, в основном пресинаптическими; они подавляют аденилатциклазу, что приводит к падению выброса медиаторов.
Физиологическая роль пуриновой системы связана с реакцией на АМФ, образующуюся при длительной интенсивной нагрузке мозга; АМФ (продукт распада АТФ) тормозит де- 177 зпз. Медиатогы-пептиды ятельность синапсов, работая как «защитник» ЦНС в экстремальных ситуациях. Блокаторы А1-рецепторов могут активировать многие медиаторные системы и весь мозг. К веществам с таким механизмом действия относят кофеин, теофилин и теобромин. Они содержатся в кофе, чае,какао, шоколаде, орехах кола (и напитках «кола»). Кофеин как фармакологический препарат принадлежит к группе психомоторных стимуляторов.
У большинства людей он повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает усталость и сонливость, усиливает сердечную деятельность. При постоянном введении в организм кофеина происходит нарастание количества пуриновых рецепторов, в результате отказ от кофе способен вызвать значительное снижение активности аденилатциклазы, что в свою очередь может привести к развитию депрессии, сонливости. Кофеин в сочетании с анальгетиками входит в состав таких препаратов, как аскофен и цитрамон. 3.
13. МЕДИАТОРЫ-ПЕПТИДЫ Пептидные медиаторы — вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Первым из них было открыто вещество Р (от роин1ег — порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот (рис. 3.39). Его введение в кровь в очень малых дозах вызывает расширение кровеносных сосудов и спазм кишечника (рецепторы находятся на гладких мышечных клетках).
Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с восприятием болевой чувствительности. Пептид обнаруживается как в пресинаптических окончаниях их аксонов (задние рога спинного мозга), так и в чувствительных нервных окончаниях кожи. В задних рогах вещество Р работает (совместно с глутаминовой кислотой) как истинный медиатор, передающий сигнал на нейроны серого вещества. В коже оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС.
В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК). Наиболее изученной группой пептидных медиаторов считаются опиоидные пептиды, Их название происходит от опи- 178 3. ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ а) 7) Рис. 3.39. Структурные схемы вещества Р (а), эндоморфина (6), мет-энкефалина (в) и лей-энкефалнна (г) ума — субстанции, выделенной из мака Рараиег зотп()егит и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием (рис. 3.40). Под влиянием опиума по мере увеличения дозы наблюдается обезболивание, успокоение и засылание.
В 1803 г. было выделено основное действующее начало опиума, названное марфином. Показано, что обезболивающие эффекты морфина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность, «плавание в теплых облаках«) — через гипоталамус, где расположен центр положительных эмоций. Засылание связано с общим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания. В 70-е годы были найдены рецепторы к марфину — опиоидмые рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел поиск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В итоге оказалось, что последние являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды).
В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфины (4 аминокислоты), знкефалины (б аминокислот), зндорфи- 3.13. медиатогы-пептиды 179 ны (10 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокислот). Все опиоидные пептиды имеют две общие черты: они начинаются с тирозина, и недалеко от тирозина (через одну или две аминокислоты) находится фенилаланин. Ситуация усложнилась, когда было показано, что опиоидные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отношению к дельта-рецепторам — энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам — динорфины.
Первичная структура этих рецепторов совпадает на б0 — 70"/о, все они (хотя и в разной мере) обладают обезболивающим, эйфорическим и тормозящим действием. Синтез медиаторов-пептидов (в том числе опноидных) протекает значительно сложнее по сравнению с синтезом медиаторов других групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале строят белок-предшественник, а затем особые ферменты вырезают из него необходимые фрагменты, причем один белок может содержать внутри себя несколько медиаторов-пептидов. Основной механизм действия опиоидов в ЦНС вЂ” пресинаптнческое торможение выделения медиаторов.
Рассмотрим его на примере задних рогов спинного мозга, передающих болевую чувствительность (рис. 3.41). Из схемы видно, что, соединяясь с пресинаптическими рецепторами, энкефалины способны ослабить работу основного синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность 180 3. ОБщАя ФизиОлОГия неРВКОЙ системы аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ; во-вторых, действуя через фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К'-каналов; в результате активность Саз'-каналов снижается, поскольку она зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране.
Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с глутаматом и веществом Р, и передача боли ослабляется. Опиоиды способны по тому же механизму блокировать выделение и других медиаторов — моноаминов и аминокислот. В ядрах шва они ослабляют активность ГАМК-ергической передачи, тормозящей серотониновые нейроны, поэтому под влиянием энкефалинов зти нейроны активируются, ослабляя проведение боли в спинном мозге. Морфин и сходные с ним соединения — агонисты опиоидных рецепторов.
Эти вещества вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию. Однако анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро «нарабатывает» дополнительное количество аденилатциклазы. В этом и состоит механизм привыкания к морфину, когда для достижения эффекта нужно вводить все большее количество препарата (рис. 3.42). С каждым разом активность аденилатцикла- 3л 3. меднАтогы-пептиды 181 зы растет, что требует увеличения вводимой дозы для достижения анальгезии (привыкание).
При попытке отказа от морфина количество цАМФ в пресинаптическом окончании может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникновении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин, и возникает замкнутый круг. Важно, что для опиоидов зависимость вырабатывается очень быстро — после 3 — 5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах — после десятков и сотен применений). Зависимость от морфина была обнаружена в Х1Х веке при применении его в госпиталях для обезболивания.
Тогда возникла идея найти аналоги морфина, снимающие боль, но не приводящие к привыканию. В результате в конце века был синтезирован героин («героическое обезболивающее«) — препарат, в 10 раз более активный, чем морфин. Однако через несколько лет оказалось, что скорость привыкания к героину еще больше, — и в 20-е годы он был запрещен, перейдя из разряда лекарственных препаратов в разряд наркотиков. В настоящее время опиум и героин производят в основном на Ближнем Востоке (Афганистан, Пакистан, Иран), в ЮгоВосточной Азии (Лаос, Бирма, Таиланд) и Мексике. Его рас- 182 3.
ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ пространение контролируется организованными криминальными структурами, ряды которых пополняются наркоманами, попавшими в зависимость от героина. Кроме того, употребление этого препарата сопряжено с риском заражения СПИДом, гепатитом и другими заболеваниями, передающимися в том числе и через использованный шприц. Только в США количество героиновых наркоманов оценивается в 500 тыс.
человек, и ежегодно регистрируется более 1 тыс. смертей от передозировки. Тем не менее в клинике опиоиды остаются самыми мощными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли). При этом наряду с морфином используется кодеин — другой опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эйфорическим действием и входит в состав таблеток «Пенталгин» и «Седалгин». Кроме того, кодеин избирательно тормозит активность кашлевого центра и применяется как противокашлевый препарат. Разработано также значительное количество синтетических аналогов морфина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
