В.А. Дубынин - Ругулярные системы организма человека (1128370), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Далее происходит перенос медиатора в везикулы и выброс в синаптическую щель по мере надобности. В настоящее время обнаружено пять типов рецепторов к дофамину; все они являются метаботропными и связаны с аденилатциклазой. Наиболее распространены и важны первый и второй типы, названные соответственно Р,-рецепторы и Р -рецепторы. 1),-рецепторы составляют около 3/4 всех дофаминовых рецепторов, их действие реализуется через активацию аденилатциклазы и рост синтеза цАМФ. У человека больше всего 1),-рецепторов в полосатом теле; много их в бледном шаре, миндалине, новой коре, гиппокампе. 1),-рецепторы примерно в 10 раз чувствительнее к дофамину, чем 11 -рецепторы. Вместе с тем их блокада нейролептиками наступает при использовании доз в 100 — 1000 раз больших, чем в случае Рз-рецепторов. Э -рецепторы составляют около 1/5 всех дофаминовых рецепторов.
Их влияние реализуется через торможение аденилатциклазы и снижение синтеза цАМФ. Больше всего 1)з-рецепторов также в полосатом теле; далее следуют бледный шар, миндалина, гиппокамп, таламус и новая кора. Несмотря на меньшее количество, роль 1),-рецепторов в ЦНС очень важна. Именно через них реализуется влияние большинства нейролептиков. Описано взаимодействие 1),- и Вз-рецепторов: стимуляция первых усиливает последствия специфической активации вторых. Агонисты дофаминовых рецепторов не всегда проявляют специфичность по отношению к 1),- и Р -типам. Таков апоморфин, используемый как препарат, вызывающий рвоту и применяемый при пищевом отравлении (когда промывание желудка провести невозможно), а также для выработки условно-рефлекторной отрицательной реакции на алкоголь (при лечении алкоголизма).
3.э. дОФАмнн 149 Избирательный агонист Рэ-рецепторов бромокриптин (синоним — парлодел) применяется для подавления послеродовой лактации. Предложен он и для непользования при паркинсонизме, а также для ослабления двигательных нарушений, вызываемых нейролептиками. Первым нейролептиком стал аминазин (иначе — хлорпромазин), открытый в начале 50-х годов. Применение нейролептиков позволяет контролировать самые сложные типы психопатологии — психозы, часто сопряженные с опасностью больного для окружающих и самого себя (сильное возбуждение, в том числе маниакальное; агрессия, страхи, расстройства сознания), поэтому второе название нейролептиков — антипсихотическиепрепараты. Аминазин и сходные с ним соединения относятся к химической группе фенотиазинов и являются антагонистами дофаминергнческих и центральных норадренергических рецепторов. В связи с этим, кроме ослабления психотических проявлений, они вызывают также характерное снижение общего уровня активности ЦНС: введение аминазина вызывает уменьшение двчгательной активности, эмоциональную тупость (индифферентность), запоздалые реакции на внешние стимулы, однако не наблюдается помрачения сознания и нарушения мышления.
Большие дозы фенотиазинов создают фон для развития дремотного состояния, они способны вызвать депрессию и двигательные расстройства, сходные с проявлениями паркинсонизма. Следующим шагом в поисках более избирательных нейролептиков стало открытие бутирофенонов, представителем которых является галоперидол — специфический антагонист Пэ-рецепторов. Его избирательность позволяет эффективно блокировать маниакальные состояния и острый бред, не вызывая у больных состояния вялости и апатии. Вместе с тем могут проявляться сходные с паркинсоническими двигательные расстройства, что требует соответствующей фармакологической коррекции (например, с помощью циклодола).
Существуют и другие группы нейролептиков, обладающие более «мягким» действием. Выбор конкретного препарата зависит от тяжести патологии, ее остроты, необходимости хронического или периодического применения, индивидуальной переносимости. С данными о преимущественно дофаминергической природе активности нейролептиков перекликаются и представления о важной роли данной медиаторной системы в развитии 150 3. Овщля ФизиОлОГия неРВнОЙ системы шизофрении: посмертный анализ мозга больных показывает значительное увеличение связывания антагонистов дофамина в различных структурах переднего мозга, что обусловлено повышением плотности дофаминовых рецепторов Рз и Р4.
Следовательно, происходящие при шизофрении изменения, не затрагивая процессы синтеза и выброса дофамина, значительно (избыточно) повышают чувствительность к нему постсинаптической мембраны. Особую группу психотропных препаратов составляют вещества, стимулирующие выброс дофамина из пресинаптического окончания, в связи с чем уровень возбуждения ЦНС усиливается, уменьшается чувство утомления и потребность в сне, улучшается настроение, ощущается прилив сил. Все это позволило отнести препараты данной группы к психомоторным стимуляторам. Их наиболее известным представителем является фенамин (сульфат амфетамина). Амфетамины усиливают выброс не только дофамина, но и норадреналина, а также ослабляют их обратный захват.
Войдя в медицинскую практику в начале века, амфетамины использовались для лечения ожирения (как средства, снижающие аппетит) н нарколепсни (болезни, при которой человек неконтролируемо засыпает). Во время Второй мировой войны они широко применялись как стимуляторы. Сейчас амфетамнны используются в медицине редко, поскольку формирование привыкания и зависимости возникает примерно через 2 месяца. Кроме того, по механизму действия они не устраняют необходимости в отдыхе, а лишь позволяют использовать резервные силы организма, что быстро ведет к физическому н психическому истощению.
Наконец, существует значительное количество побочных эффектов на уровне сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Более мягким действием по сравнению с амфетаминами обладает психомоторный стимулятор сиднокарб, усиливающий деятельность в основном норадренергическнх структур ЦНС; его используют при астенических состояниях, абстинентных синдромах, задержках умственного развития у детей, после травм и инфекций головного мозга.
В настоящее время он практически полностью заменил фенамин. Амфетамины же из разряда лекарств перешли в последние десятилетия в разряд допингов и наркотических препаратов. Первый всплеск употребления амфетаминов пришелся на 60-е (Япония, Швеция) и 60-е (США) годы. Употребление амфетаминов сначала вызывает ощущение физического благополу- 8.8. ДОФАМИН 151 чия, уверенности в себе; по мере привыкания человек вынужден увеличивать и учащать приемы препарата, переходить от таблеток к инъекциям, затем наблюдаются психотические проявления (рост агрессивности, ощущение постоянной угрозы извне), все более усиливается абстинентиый синдром (синдром отмены). В случае отказа от приема длительность только острого периода абстинентного синдрома может составлять 2 — 3 месяца, часто происходит переход к «тяжелым» наркотикам — морфину и героину.
Отдельной группой наркотических препаратов являются метиловые амфетамины («экстази» и др.), по механизмам действия более близкие к галлюциногенам (см. следующую главу). Кокаин — алкалоид, содержащийся в листьях южноамериканского кустарника Егу(Ьгоху1оп соса. Его ярко выраженное влияние на нервную систему включает два компонента— местноанестезирующий и центральный.
Как местный анастетик, кокаин применяется в практике отоларингологов при небольших операциях, не получая широкого распространения из-за высокой токсичности. Используется он и при операциях на роговице. В ЦНС кокаин функционирует как блокатор обратного захвата дофамина, в результате чего его эффекты оказываются сходными с эффектами амфетаминов. Еще в конце Х1Х века в аптеках свободно продавались стимулирующие вина и тоники из коки, однако в начале ХХ века за распространением кокаина был установлен строгий контроль.
Причиной этого стали многочисленные случаи развития кокаиновой зависимости. В 70-е годы на наркотическом рынке появился сравнительно дешевый кокаин, производимый в Колумбии и ряде других стран. Кроме того, была изобретена особо активная форма кокаина, предназначенная для курения, — «крэк». Все это привело к тому, что сегодня кокаин превратился в один из самых опасных и распространенных наркотиков. Попадая в организм через дыхательные пути, кокаин вызывает очень сильные и приятные ощущения, имеющие, однако, небольшую длительность, т. е. по сравнению с амфетаминами он действует сильнее, но более короткое время. Влияние малых доз кокаина и амфетаминов сходно еще в большей степени.
В случае кокаина гораздо выше опасность передозировки; более выражен психологический компонент зависимости; менее ярок — физиологический. Амфетамины, как и кокаин, истощают пресинаптические запасы дофами- 152 3. ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ на: первые — усиливая выброс медиатора; второй — не давая ему возвращаться в везикулы. В последнем случае значительная часть дофамина распадается прямо в синаптической щели. В норме инактивация дофамина (рис. 3.32) осуществляется тем же способом, который описан для норадреналина (обратный захват, а затем повторная загрузка в везикулы либо разложение с помощью МАО). Отличие состоит в функции пресинаптических рецепторов.
В случае дофамина их включение тормозит активность синапса, т. е. уменьшает дальнейший выброс медиатора. Этот механизм позволяет нервным клеткам экономно расходовать запасы дофамина, но подразумевается, что чувствительность пре- и постсинаптических рецепторов к дофамину тонко сбалансирована. Смещение этого баланса, вероятно, является причиной некоторых видов шизофрении, при которых пресинаптические рецепторы «опаздывают» с торможением выброса медиатора, поэтому оказывается полезным введение специфических агонистов пресинаптических рецепторов (например, апоморфина в малых дозах). С другой стороны, блокада пресинаптических рецепторов галоперидолом может увеличивать активность дофами- 153 Ззь свготоиин нергической передачи (особенно если на постсинаптической мембране находится минимальное количество 1) -рецепторов).
3.9. СЕРОТОНИН Серотонин — медиатор, относящийся к группе моноаминов, к ней же принадлежат катехоламины и гистамин (см, главу 3.12). Образуется серотонин в результате химического преобразования аминокислоты триптофана. Триптофан является незаменимой пищевой кислотой, причем в растительных продуктах количество его незначительно; больше всего этого соединения в молочных продуктах. Ключевая стадия превращения триптофана в серотонин катализируется специальным ферментом триптофангидроксилазой. Являясь медиатором ЦНС, серотонин одновременно выполняет важные функции в периферических органах: он работает как тканевой гормон, чья важнейшая функция — повышение тонуса гладкой мускулатуры. Наиболее известно сосудосуживающее действие серотонина: оно сопровождается повышением проницаемости капилляров, что может приводить к развитию отеков; сосудосуживающие эффекты серотонина, развивающиеся в мягкой мозговой оболочке, способны 154 3.
ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРБИОИ СИСТЕМЫ вызвать спазм артерий и развитие мигрени. Серотонин усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус матки, бронхов. Много серотонина содержат тромбоциты — клетки крови, отвечающие за ее свертывание при повреждении сосуда. Выбрасываемый из тромбоцитов серотонин вызывает сужение сосуда в месте разрыва и способствует остановке кровотечения; ускоряет слипание тромбоцитов и формирование тромба; участвует в развитии воспалительного ответа на повреждение тканей и клеток. В ЦНС серотонин синтезируют в основном нейроны, находящиеся в ядрах шва; последние расположены вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга (рис. 3.33). Большая часть аксонов из клеток направляется вперед к промежуточному и конечному мозгу, при этом особенно выделяются следующие пути: к полосатому телу, лобной, теменной и затылочной коре, поясной извилине; к миндалине, древней коре и гиппокампу; к медиальной зоне таламуса и ядрам гипоталамуса; к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
