В.А. Дубынин - Ругулярные системы организма человека (1128370), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Однако далеко не они являются наиболее часто встречающимися медиаторами ЦНС. Более 60% нервных клеток головного и спинного мозга используют в качестве медиаторов вещества-аминокислоты„которые переносят основную часть сенсорных„двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин создают общий мотивационно-эмоциональный фон и «наблюдают» за уровнем бодрствования. Существуют и еще более «медлен- представляют препараты, способные ослаблять обратный захват только серотонина, Такие из них, как тразодон н флуоксетин (синоним — прозак), оказались избирательно активны по отношению к депрессиям, сопровождающимся страхом.
Применяемые в малых дозах, они способны повысить уверенность в себе, устранить чуство скованности при общении с другими людьми — т. е. сделать человека социально активным, контактным, коммуникабельным. 1б1 3.10. ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА (ГЛУТАМАТ) ные» уровни регуляции деятельности мозга — это системы нейропептндов н гормональные влияния на ЦНС. По сравнению с образованием моноаминов синтез медиаторов-аминокислот является для клетки более простым процессом, и все они несложны по химическому составу. Медиаторы атой группы характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов — либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота — ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают более предсказуемые эффекты в ЦНС, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов.
С другой стороны, воздействие на глутамат или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком «широким» изменениям во всей ЦНС, что создает свои трудности. Главным возбуждающим медиатором ЦНС является глутаминовая кислота. В нервной ткани взаимные превращения глутаминовой кислоты и ее предшественника глутамина выглядят следующим образом: Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5 — 10 г.
Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что предохраняет нас от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь глу- 162 3. ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ тамат, необходимый ЦНС, синтезируется прямо в нервной ткани„но ситуация усложняется тем, что данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит в пресинаптических окончаниях; основной источник-предшественник — аминокислота глутамин.
Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены н менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.
Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: НМ()А-рецепторы (агонист Х-метил-()-аспартат), АМРА-рецепторы (агонист альфа-аминогидроксиметилизоксанолпропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Сегодня наибольшее внимание уделяется первому из них.
ХМВА-рецепторы широко распространены в ЦНС от спинного мозга до коры больших полушарий, больше всего их в гиппокампе. Рецептор (рис. 3.36) состоит из четырех белков-субъединиц, имеющих два активных центра для связывания глутамино- 3.10. ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА (ГЛУТАМАТ) 163 вой кислоты 1 и два активных центра для связывания глицина 2. Эти же белки формируют ионный канал, который может блокироваться ионом магния 3 и канальными блокаторами 4, Функция глицина состоит в усилении ответов ХМВА-рецептора.
Происходит это при низких концентрациях аминокислоты — меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает, но при полном отсутствии глицина нх не вызывает и глутамат. Ионный канал ХМРА-рецептора проходим для ионов Ха', К', Саз' (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять движение ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Мяз" (что обычно наблюдается в некоторое время «на работавшем«синапсе), При поляризации мембраны нейрона до уровня примерно -40 мВ происходит выбивание магниевой пробки и рецептор переходит в активное состояние (рис.
3. 37, а). Такая деполяризация в реальных условиях наблюдается на фоне срабатывания других (не-ХМОА) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат «магниевых пробок«может занимать несколько часов, н в течение всего этого периода соответствующий синапс будет сохранять повышенную активность, т. е. при появлении глутаминовой кислоты (ГЛК) каналы ХМПА-рецепторов будут 164 3. ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ открываться, создавая условия для входа Ха' и Сам (рис. 3.37, б). Данное явление лежит в основе одного из типов кратковременной памяти и называется долговременной лотеициацией. Канальные блокаторы кетамин, дизоцилпин (синоним— МК-801) и другие перекрывают канал ХМПА-рецептора и прерывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление «пробки», и соответствующий препарат оказывается стабильно связан с внутренней поверхностью канала; в других случаях блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя, подобно ионам Ма", покидая канал при деполяризации мембраны.
Последний вариант оказался наиболее перспективным с точки зрения клинического применения. Вход через канал ХМОА-рецепторов ионов Ха' и Са" означает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, поскольку ионы кальция способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников. Избыточная активация этого механизма может быть опасна: если каналы ХМ()А-рецепторов открыты слишком долго, в клетку войдет очень много Са~" и произойдет чрезмерная активация внутриклеточных ферментов, а взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона.
Подобный эффект определяется как нейротоксическое действие глутамата. С ним приходится считаться при различных видах перевозбуждения нервной системы, особенно велика вероятность таких повреждений у людей с врожденными нарушениями внутриклеточного транспорта и связывания ионов кальция (например, их переноса из цитоплазмы в каналы ЭПС). В редких случаях наблюдается нейротоксическое действие глутамата, принимаемого с пищей: плохо проходя из крови в нервную ткань, он все же способен частично проникать в ЦНС в тех зонах, где гематоэнцефалический барьер ослаблен (гипоталамус и дно четвертого желудочка — ромбовидная ямка).
Возникающие при этом актнвационные изменения используют в клинике, назначая по 2 — 3 г глутамата в сутки при задержках психического развития, истощении нервной системы. Кроме того, глутамат широко используется в пищевой промышленности как вкусовая добавка (имеет мясной вкус) и входит в состав многих пищевых концентратов. Очень богаты 3.10. ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА (ГЛУТАМАТ) 16б им также некоторые восточные приправы, изготовленные из морской капусты. Человек, съевший несколько блюд японской кухни, может одномоментно получить 10 — ЗО г глутамата; последствиями этого нередко становятся активация сосудодвигательного центра продолговатого мозга, рост артериального давления и учащение сердцебиения.
Это состояние опасно для здоровья, поскольку может вызвать сердечный приступ и даже инфаркт. В более тяжелом случае происходит локальная гибель нейронов, «перенасытившихся» кальцием. Развитие таких очагов нейродегенерации напоминает по форме микроинсульт. Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захватывают многие системы мозга, т. е.
они очень генерализованы. Типичным следствием введения агонистов является заметная активация ЦНС вЂ” вплоть до развития судорог. Особенно известна в этом смысле каиновая кислота — токсин одной из водорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах дегенерацию глутаматергических нейронов (табл. 3.4). Антагонисты глутамнновой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на работу мозга и способны избирательно снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повышенной тревожности, некоторых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альцгеймера. Однако конкурентные антагонисты ХМ))А-рецепторов пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованности изменений.
Наиболее перспективной группой оказались блокаторы ионных каналов, причем не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин,будипин,мемантин). Внедрение этих препаратов во врачебную практику в настоящее время только начинается. Они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности ХМ))А-рецепторов, которые возникают как результат недостаточно прочного удержания магниевых пробок; в этих же целях пытаются использовать блокаторы места связывания глицина с ХМОА-рецептором (ликостинел). Другое соединение, уже получившее практическое применение, — ламотриджин. Механизм его действия, тормозящего глутаматергическую систему, заключается в стабилизации пресинаптических мембран, поэтому выделение медиатора в синаптическую щель заметно снижается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
