Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 115
Текст из файла (страница 115)
Один из белков, образующийся при действии РВН на семенники, связывает андрогеиы; он получил название андрогеневязывающего белка. Второй путь действия ЕЕЕ (наряду со стимулирующим влиянием на аденилатциклазу желтого тела, обнаруживаемым (п ч((го)— это увеличение синтеза одного из простагландинов группы В (гл.
!9); сообщалось о подобном действии ТВН 1п ч11го на клетки щитовидной железы быка. Следует отметить, что при действии ЕН на ткань желтого тела повышается активность двух ферментов— холестерннэстеразы и холестерин-ацилтрансферазы. Тем самым обеспечивается образование арахндоновой кислоты — предшественника простагландинов (гл. 19); весьма вгроятно, что этот путь обеспечивает увеличение образования внутоиклеточных простагландинов. Рецептор пролактина (М -220000) из молочных желез кролика связывает ЕЕССт и плацеитарный лактоген человека. Значительная ииформацпя о действии пролактина была получена в исследованиях 1п чйго на эксплантатах ткани молочной железы не- половозрелых мышей.
Для дифференцировки эпителиальиых секреторных клеток молочной железы необходимы два гормона— кортизол и инсулин; пролактин же стимулирует секрецию молока. Ои увеличивает синтез белков молока, казсина, а-лактальбумина и ферментов. Так, например, пролактин индуцирует 1и ч11го в препаратах ткани молочной железы, ранее и.пгубированной с кортизолом и инсулином, синтез казеина и а-лактальбумина — компонента лактозосннтазы (разд. 8.7.2.3).
Пролактин действует синергично с инсулином. стимулируя развитие молочных желез в период беременности; ов повышает активность протеинкиназ, активируя аденилатциклазу. Индуцированне образования сАМР-связывающего белка в цитозоле эпнтелиальных клеток молочной железы обусловлено, однако, действием только пролактина. Скоростьопределяющим процессом является не синтез сАМР, а иидукция горманами образования белков, с которыми взаимодействует циклический нуклеотид; это является указанием на то, что стимуляция пролактином трансляции мРНК сопряжена с предшествующим (опосредованным действием инсулина н кортизола) ускорением процесса транскрипции. Прогестерон тормозит образование белков молока — навеяна и а-лактальбумина, в то же время он не препятствует росту и М БИОХИМИЯ ЭНДОКЕИНИЫХ ЖЕЛЕЗ гбзб дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы.
После отторжения плаценты при родах и снижении уровня прогестерона синтез казеина и а-лактальбумина быстро увеличивается. Это обеспечивает образование лактозосинтазы и, следовательно, синтез лактозы — главного углеводного компонента молока. 48.34. Соматотропин (гормон роста, бН) Аденогипофнз секретирует соиагогропин — гормон, который ускоряет рост и увеличение веса тела. У молодых животных гипофизэктомия приводит либо к сильному замедлению роста, либо к его полной остановке. Ненормалыюсти роста у людей, например акромегалня, гигантизм и карликавость, вязаны с дисфункцпей гипафиза. 4В.ЗЛД.
Секреция гормона роста Ряд гипоталамических гормонов влияют ча скорость секреции гипофизом ОН. Один пз иих, Т)гН, являющийся регулятором секреции Т5Н (равд. 48.3.1.1), стимулирует такггсе освобождекие ОН. Оказывая действие непосредственно на центральную нервную систему (разд. 48.3.1), ТКН влияет на секрецию ОН; однако в этом случае наблюдается торможение секреции ОН. Скорость секреции ОН гипофизом регулируют еше два гипоталамических гормона (табл. 41.3); один вз них оказывает стимулирующее, а другой — тормозящее действие. Гормон, стимулирующий освобождение ОН (ЙН-КН), был получен в частично очищенном виде из гипоталамусов некоторых видов млекопитающих, однако он не был полностью охарактеризован.
Один пз опиоидов мозга, р-эндарфин (равд. 37.1.2.6), также стимулирует освобождение ЙН. Гипоталамический гормон, тормозящий Освобождение соматотропина из гипофиза, получил название солгагосгагин. А1а-ст 1у-Су-1.уа-Ааи-рве-рне-Тгр г.уа-ТЬг-рье-Т11г-бег-Су 1 б б ! соматостатин Внутривенное введение 10 мкг соматастатнна крысе вызывает уже через 15 мин значительное снижение уровня СгН в крови. Ранее было отмечено, что инъекция соматостатина человеку снижает секрецию инсулина и глюкагона (гл. 46); «оматостатин, следовательно, участвует в регуляции углеводнога обмена; он оказывает также влияние на регуляцию этого обмела, осушествляемую гипофизарным ОН (см.
ниже). Введение соматостатина крысам тормозит индуцируемае ТРН освобождение гипафизом ТВН; это служит дополнительным доказательством (см. выше) взаимосвязи между действием двух ги- 4В. ГИПОФИЗ !69! поталамическнх гормонов (ТКН и соматостатина) и двух гипофизарных гормонов (ТЬН и ОН), скорость 'екрепии которых регулируется гипоталамическими гормонами. Лктивность соматостатина была обнаружена в спинном мозге, слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки и в поджелудочиои железе (разд. 46.3).
В процессе секреции ОН в качестве медиатора функционирует, вероятно, сАМР, поскольку инъекция норадреналина или дофамина в жидкость боковых желудочков мозга стимулирует секрецию ОН. Кроме того, ткань гипофиза крысы, иикубируемая 1и т11го, отвечает увеличением синтеза и освобождением ОН на добавление к среде различных соединений, которые повышают внутриклетачную ,[сАМР1 в результате либо стимулирования аденнлатциклазы, либо ингибировання фосфодиэстеразы.
Освобождение ОН может происходить и в условиях, когда синтез гормона заторможен; так, добавление в среду ннкубации пуромицина — ингибитора белкового синтеза, не блокирует стимулирующего освобождение СН действия простагландинов, дябутнрил-сЛМР, теофиллина и ряда других веществ. Стандартными клиническими тестами на «освобождающую» ОН функцию мозга н аденагипофиза являются гипогликемия, индуцируемая инсулином, или введение аргинина. Регуляция секреции ОН концентрацией в плазме таких метаболитов, как глюкоза н аргннин, обусловлена, по-видимому, действием этих веществ не на гппофнз, а на центральную нервную систему, поскольку освобождение гормона, наблюдаемое при индуцнруемой инсулином гипогликемии, не происходит в случае поражений гипоталамуса.
Освобождение ОН увеличивают также эстрогены. 48.3.4.2. Хнмнн гормона роста Последовательность аминокислот установлена для ОН ряда видов. Белок (М 21000) мажет агрегировагь в щелочном растворе, образуя димеры. В гармоне роста человека (НОН) и хораоническом сотатомам,ногропвае нз плацентьг человека (НСЯ; разд. 48.3.3) 160 остатков аминокислот (из общего числа 191, имеющихся в этих гормонах) занимают идентичные положения.
Степень обшей гомологии между двумя гормонами, включая все «консервативные» замещения, составляет примерно 96о~о. ОН и пролактин имеют ряд сходных черт, включая форму молекул, содержание спиральных структур, растворимость; сильно выражена гомология последовательности аминокислот НОН, бычьего ОН н НСЬ. ОН и лактогенный гормоны произошли, вероятно, от общего гена-предшественника в результате дупликации.
Следует отметить перекрывание некоторых видов гормональной и биохимической активностей обоих гормонов; имеются, однако, значительные различия в потенциальных активностях. у. БиОхимия зндокгннных желез Получены данные, указывающие на синтез в гипофизе высокомолекулярных предшественников как для ПН, так и для пролактина, а в плацентс человека — для плацентариого лактогена; об этом свидетельствуют опыты, проведенные на бесклеточных белок- синтезирующих системах (гл. 26) с использованием мРНК, выделенных соответственно из клеток опухоли гипофиза крысы и плаценты человека. Тиреоидпые гормоны и кортикостероиды стимулируют синтез ростового прогормопа в культуре клеток гипофиза крысы, повышая, вероятно, количество соответствующей мРНК. Биологическая активность ПН характеризуется высокой видовой специфичностью.
Хотя гормоны различных видов активны при испытаниях на многих других видах, только гормоны приматов активны для человека. Это послужило основанием для многочисленных попыток осуществить частичную деградацию НПН с тем, чтобы выделить небольшое биологически активное «ядро», которое можно было бы затем синтезировать химическим путем.
При гидролизе плазмином человека (разд. 29.8) в молекуле НСН расщепляются связи между остатками 134 и 135, а также !40 и 141; образуется молекула, содержащая Н-концевую часть (остатки 1— 134) и С-концевую часть (остатки 141 — 191), соединенные дисульфидной связью между остатками 53 и 165.
Эта молекула сохраняет почти всю СН-активность в ряде биологических тестов. После разделения двух фрагментов к испытания их активности было установлено. что многие из метаболическчх эффектов НПН, проявляемые 1п ч)1го и )п ч(но, вызываются также фрагментом, содержащим остатки 1 — 134 нативпого гормона. Рекомбинация двух фрагментов за счет нековалентных взаимодействий приводит к почти полному восстановлению 6Н-активности. Когда мышам с врожденным ожирением инъецируют пептид, образующийся при ограниченном гидролизе ПН человека или овцы пепсином, это вызывает гипергликемический эффект, подобный эффекту после инъекции ПН. Активный фрагмент является пептидом основного характера; его молекулярная масса (на основании хроматографических свойств), по-видимому, менее 10 000.
48.3.4.3. Действие гормона роста Повторные инъекции ПН молодым животным (нормальным или гипофизэктомированным) вызывают ускорение роста как костной, так и мягких тканей. На биохимическом уровне действие гормона проявляется в различных метаболических феноменах, в которых трудно выделить отдельные реакции главным образом из-за интегрального характера процессов, лежащих в основе роста и развития тканей. Ростпромотирующее действие гормона проявляется на одних тканях-мишенях в большей мере, чем на других. После м.
гипафиз гаээ введения ПН наблюдается быстро наступающая, выраженная пралиферация лимфоидной ткани, при этом усиливается ее функция в иммунологических процессах (гл. 47). Повторные инъекции ПН мышам или крысам вызывают у них развитие лимфосаркомы. В то же время гипофизэктомия нарушает иммунологическую компетентность; в эксперименте при введении антисыворотки к ПН наблюдается резко выраженная иммунодепрессия. Многогранный характер действия ПН (в отличие от действия других аденогипофизарных гормонов) не обусловлен его влиянием на другие эндокринные железы. Действие бН наблюдается и на гипофиззктомированных животных, несмотря на гипофункцию шнтовидной железы, надпочечников и половых желез. С1Н может, однако, действовать и в сочетании с другими гормонамн.
Так, например, анаболическое действие аидрагенов у гипофизэктомированных животных минимально выражено; введение же ОН таким животным повышает вызываемую андрогенами задержку азота, а также усиливает рост специфически чуч"твительных к андрогенам тканей. Введение И$ вызывает следующее изменения в метаболизме: !.
Стимулирование синтеза РНК н белков в печени и периферических тканях, сопровождающееся задержкой азота (инабалическое действие ПН). 2. Повышение уровня глюкозы в крови; этому предшествует быстро наступающая острая гипогликемия, обусловленная освобождением инсулина нз поджелудочной железы (пинкреотропный эффект). Продолжительное введение ПН вызывает глюкозурию, а также усиливает проявления сахарной болезни 1диабетогенный эффект). 3. Увеличение содержания гликогена в мышцах и сердце (глюкоститический эффект) вследствие прямота действия гормона на эти ткани. 4.
Двухфазное изменение содержания в плазме неэтерифицнрованных жирных кислот; после быстро наступающего снижения происходит повышение их уровня. Продолжительное введение ПН вызывает кетанемию, кетонурию, а также увеличение содержания в печени липидов, обусловленное ускорением мобилизации последних нз депо. Этот эффект является результатом прямого действия ПН на жировую ткань (липидмобилизующий эффект), 5. Увеличение размера почек и усиление нх функции; увеличение почечного клнренса и канальцевой экскреции (ренотропный эффект) .
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
