Osnovy_biokhimii_Uayt_tom_3 (1123311), страница 112
Текст из файла (страница 112)
В этом отнощении действие ТЬН сходно с действием некоторых других гормонов гипофиза, например АСТН (разд. 48.3.2.3). 46.3.!Л. Длительно действующий тиреоидный стимулятор В крови у пациентов с гипотиреозом обнаружено не встречающееся у здоровых людей вещество, стимулирующее функцию щитовидной железы. Это вещество отличается от ТВН более продолжительным действием; оно получило название длительно дей- о и 24 о й $ 1ЗЗ я Б у о 12 6 й тсао и х й шп ап ах 4О о 2О оо ! 877 ек гипаФиз ствующий тиреоидный стимулятор ((.АТЬ). По-видимому, 1.АТЬ не отличим от иммуноглобулнна (1пб; разд. 30.1); гормональная активность 1.ЛТЬ нейтрализуется антисывароткай к нормальному человеческому!пСз, но не антисывороткой к ТЬН.
Характер действия (.ЛТЬ и ТБН неожиданно оказался очень сходным, за исключением того, чта 1.АТЬ не проявляет активносги в опытах на курах н головастиках. (.АТЬ, подобно ТЬН, стимулирует аденилатциклазу клеток щитовидной железы. 48.3д.б. Механизм действия ТБ Н Действие ТЬН на клетки щитовидной железы и другие'клетки- .мишени начинается со связывания гормона со специфическими ТЬН-рецепторами.
Рецептор из плазматических мембран бычьей ,щитовидной железы — это гликапротеид, содержащий сиаловую .кислоту, которая является необходимой для-рецептарной функции. После обработки нейраминидазой рецептор, утрачивает-, свойство связывать ТЬН, Эти наблюдения и' высокое содержание сиаловай кислоты в ганглиозидах явились основанием для опытов 1п ч(1го, в которых было показано, что ганглиознды тормозят свлзывание ТЬН с клеткаин-мишенями, например с клетками щитовидной железы к ади.поцитами. Торможение является результатом взаимодействщ ТЬН с ганглиозидами; а не с мембраной; при этом ТЬН претерпевает коафармациоиные изменения.
Масштаб коиформацианных изменений,.возникающих в ТЬН„оказывается пропорцианр„зьным эффективности ганглиозида при торможении связывания ТЬН с рецеп.тором Эти данные свидетельствуют о том, что ТБНлрецептор представляет собой гликапептид, ассоциированный с ганглиозндом илн ганглиозидоподобным соединением, являющимся компонентом ре.цептора. После связывания с гликапептидным рецептором ТЬН взаимодействует со специфическим ганглиозидом (ПМ,) в мембране и претерпевает конформационное изменение; в результате происходит стимуляция аденилатциклазы, связанной с плазматической мембраной. Эту концепцию подтверждают данные, согласно которым в клетках опухоли щитовидной железы крыс, нечувствительной к ТЬН, отсутствуют сложные ганглиозиды.
Последовательность процессов, происходящих после связывания ТЬН с тиреоидными рецепторами, является типичной для действия палипептидных гормонов (гл. 4!), а именно увеличивается активность связанной с плазматической мембраной аденплатциклазы и повышается внутриклеточная (сЛМР1. Это приводит к увеличению транспорта иадида в железу н повышению синтеза рРНК, мРНК и тиреоглобулина (гл. 42). Для связывания ТБН и последующего ускорении определенных внутриклеточных процессов, например , образования дииодтирозина, окисления глюкозы„синтеза фасфо- у.
БиОхимия эндокгииных желез 1878 глицеридов и сфинголипидов, необходим Сае+. Следует отметить, что введение ТЬН 1п у1уо стимулирует поглощение Сае+ щитовидной железой; это позволяет предполагать, что Сае+ участвует в процессе синтеза тиреондных гормонов. Некоторые другие вещества, например адреналин и простагландин Еь также связываются с клетками щитовидной железы и стимулируют аденилатциклазу, оказывая таким образом сходное с действием ТЬН влияние на клетки железы. Однако рецепторы для этих веществ, по-видимому, отличны от ТЬН-рецепторов.
48.3.2. Адренокортикотропный гормон Адренокортикотропный гормон (адренокортикотропин, кортикотропин, АСТН) стимулирует рост коры надпочечников, а также синтез н секрецию кортикостероидов. У гипофизэктомированного животного гормон восстанавливает до нормального размера атрофированную кору надпочечников (и ее активность) и предупреждает развитие атрофии, если вводится сразу после операции. 48.3.2.1. Секреция цкренокортикотронннк Скорость секреции адренокортнкотропина регулируется двумя рассмотренными выше механизмами (равд. 41.1.2). Нейрогуморальный 81еханизм регулирует освобождение АСТН аденогипофизом под влиянием различных неспецифических стимулов, например таких, как травма, эмоциональный стресс, лекарственные вещества, химические или бактериальные токсические агенты, а также при действии веществ, находящихся в организме в норме, например инсулина, тироксина, адреналина и вазопрессина.
Эти различные стимулы усиливают секрецию гипоталамического кортикотропин-регуляторного гормона (СКН). Идентифицированы два гипоталамических пептида, а-СЯН и р-СКН, которые, как полагают, регулируют скорость секреции АСТН. Установлено только, что эти гипоталамические факторы являются полипептидами; однако нх структуры, а также эффективность осуществляемой ими регуляции остаются невыясненными.
Хотя вазопрессин стимулирует освобождение АСТН, он не является физиологическим медиатором секреции АСТН. СКН-подобное действие вазопрессина усиливается при добавлении к ткани гипофнза ингибитора фосфодиэстеразы; это позволяет предполагать, что и СКН стимулирует освобождение АСТН в результате активации аденилатциклазы. Скорость секреции АСТН находится в обратной зависимости от уровня циркулирующих кортикостероидоч. При увеличении скорости улавливания тканями кортикостероидов концентрация последних в крови снижается; зто вызывает увеличение секреции АСТН. Наоборот, введение в организм кортикостероидов тормозит !Е79 <в.
гппооиз секрецию АСТН. Последнее обстоятельство объясняет, почему у пациентов и экспериментальных животных, длительное время получавших кортпкостеронды, возникает атрофия коры надпочечников и ее пшофункция. Кортикостероиды подавляют секрецию АСТН, по-видимому, тормозя освобождение СЕН в гнпоталамусе. 48.3.2.2. Химия икрсиокортикотроинни Структура адренокортикотропина приведена на рис. 48.5. Этот полипептид был назван а-ЛСТН; продукт, образующийся при частичной деградации а-АСТН, вызываемой пепсином или кислотой, был назван р-ЛСТН (или адренокортикотропином В).
В структурах ЛСТН нескольких видов пеовые 24 остатка аминокислот идентичны. Синтетический полипептид, содержащий первые 24 остатка ЛСТН, обладает ш усуо примерно такой же биологической активностью, как н нативный гормон. Таким образом, аминокислотные остатки с 25-го по 39-й не являются существенными для гормонального действия. Эти остатки, однако, определяют видовую иммуиологическую специфичность гормона. Удаление нескольких остатков с Х-конца ЛСТН лейцянаминопептидазой лишает модифицированный гормон биологической активности. Наименьший синтетический полипептид, обнаруживающий 1п у1уо АСТН-активность, содержит 16 остатков, находящихся на й)-конце адренокортнкотропина.
Удлинение полипептидной цепи с 16 до 19 остатков приводит к резкому повышению биологической активности, что указывает на важность последовательности основных аминокислот (.уе-(.уе-Лги-Лгц для эффективности действия. Фрагмент ЛСТН, содержаптнй остатки с 1-го по 14-й, обладает весьма значительной МБН-активностью (разд. 48.1.1) . ЛСТН синтезируется в гипофизе в составе более крупного предшественника.
У мышей в клетках опухоли !ипофнза синтезируются трп активные формы гормона: 1) полипепгпд, сходный по размеру (М 4500) с секретируемым гормоном; 2) промежуточный АСТН (М 13000) и 3) большой АСТН (М от 23000 до 31000); последний в условиях контролируемого триптического !идролиза ш у!1го превращается в промежуточный АСТН. Нормальный гипофиз мыши также содержит все три формы гормона, Две более крупные формы ЛСТН явля!отса гликопротеидамп. Большой ЛСТН является бег-Туг-лег-МсЬС!и-НЬ-РЬе-АГЕ-Тгр-С!у-!.ув-Рго-Нл!-С!ульув-Еуя-Агя-Агя-Рго-На1- 12З43був91ОИи1З14131б171атахв 1.ув-Нв1-Туг-рго-Авр-А1в-С1у-С1н-Аяр-С!и-5иг-А!а-С!и-А1а-РЬс-Рго-1си-С!и-РЬс 21 22 23 24 23 2б 27 2Е 29 ЗО 31 32 33 34 33 зо 37 за 39 Рис.
4041 Аминокислотния последовательность адрсиокортикотроииии человека. и. внохимня эндокгинных желез 1азп предшественником промежуточного АСТН; последний в свою очередь превращается в секретируемую форму (Л( 4500). Большой АСТН был выделен из бесклеточной системы, катализируюшей синтез полипептидов (гл. 26), к которой был добавлен препарат мРНК из аденогипофизарной ткани быка. Большой АСТН был также обнаружен в ткани некоторых эктопических (локализованных вне гипофиза) опухолей у людей. 48.3.2.3.
Биологические свойства АСТН Главная роль ЛСТН заключается в увеличении скорости синтеза и секреции кортнкостероидов путем стимулирования превращения холестерина в прегненолон — процесса, определяющего скорость синтеза кортикостероидов (разд. 44.1.2). В основе стероидогенного действия АСТН на клетки коры надпочечников лежит повышение активностей фосфорилазы и 1!6-гидроксилазы, ускорение гликолиза и увеличение активности ферментных систем, образующих ХЛПРН, например изоцитратдегидрогеназы, малик-фермента и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Роль ХАг)РН в реакциях гидроксилнровапия стероидов рассматривалась выше (разд. 13.6.6).
Ускорение стероидогенеза и увеличение секреции гормонов происходят после связывания АСТН со спецнфнчекими рецепторами клеток коры надпочечников, приводяшего к стимулированию мембранно-связанной аденилатциклазы (см. ниже). Действие АСТН, ог1осредовинное корой нидночечников. Стимулируя образование кортикостероидов, введение АСТН вызывает все те ответные реакции, которые характерны для действии кортикостероидов (разд. 45.2.6).
Глюконеогенез ускоряется, а синтез белка замедляется во всех исследованных тканях, за исключением печени, Происходит мобилизация липидов (которые поступают в печень), сопровождающаяся кетонемией ч гиперхолестеринемией. Стимулируется реабсорбция воды и солей почками, однако в меньшей степени, чем при действии альдостерона; следует напомнить, что секреция альдостерона лишь частично зависит от гипофчзарных факторов (равд.
45.2.3). Введение АСТН вызывает лимфопению, эозинопению н усиление эритропоэза. АСТН вЂ” эффективное терапевтическое средство при различных, упоминавшихся ранее клинических состояниях, при которых благоприятно действуют некоторые кортикостероиды (разд. 45.2.6.4). Исключение составляет болезнь Аддисона, поскольку при ней не сохраняется достаточного количества нормально функционирующей ткани коры надпочечников. ЛСТН стимулирует освобождение нескольких стероидов из коры надпочечников, в то время как введение только одного из кортикостероидов вызывает эффекты, специфичные для данного гор- !681 м. ГипОФиз мона (а также те, которые являются результатом торможения секреции АСТН). Продолжительное введение ЛСТН может вызвать нежелательные проявления гиперфуякцип коры надпочечников, включая маскулинизацию (появленне у женщин мужских признаков), обусловленную секрецией андрогенов (рис. 45.6). Прямое влияние АСТН на ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
