Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 90
Текст из файла (страница 90)
окиелительно-восетановительиьж статусом. Отношение [3-гцдроксибутират1/[ацетоацетат| в крови колеблется между 1:1 и 10:1. При хорошем питании концентрация кетоновых тел в крови млекопитающих в норме не превышает 1 мг/100 мл (в ацетоновых эквивалентах). У жвачных эта цифра несколько выше из-за образования в стенке рубца 3-гидроксибутирата из масляной кислоты в процессе ферментации.
У человека обычно выводи- ' Не следует пользоваться термином «кстоны крови», поскольку 3-гидроксибутират не является кетоном, кроме того, в крови содержится ряд кетонов, не относяп!ихся к кстоновым телам, например пируввт и фруктозв. Ряс. 28.2. Взвимопреврвшение кетоновых тел. 1э(- — )-3- Гнлроксибутирвтдегидрогсназа является митохондривльным ферментом. тся с мочой менее 1 мг кетоновых тел в сутки. Состояние, которое характеризуется повышенным содержанием кетоиовых тел в крови или моче,называют соответственно кетоиемией (гиперкетонемией) или кетоиурией. Общее состояние получило название — кетоз.
Ацетоуксусная и 3-гидроксимасляная кислоты являются умеренно сильными кислотами, в крови или тканях они находятся в нейтрализованной форме. Длительное выведение этих кислот вызывает потерю буферных катионов (несмотря на образование аммиака почками), что приводит к истощению щелочного резерва и кетоацидозу.
При неконтролируемом сахарном диабете кетоацидоз может иметь фатальные последствия. Простейшая форма кетоза наблюдается при голодании; при этом происходит исчерпание запасов доступных углеводов, сопряженное с мобилизацией свободных жирных кислот. В качественном плане состояния кетоза, возникающие при различных состояниях, мало различаются. Значительные нарушения метаболизма, приводящие к патологическим состояниям, наблюдаются при диабете, токсикозе беременности у овец и кетозе лактирующих коров. Непатологические формы кетоза наблюдаются прн богатой жиром диете и при тяжелых физических нагрузках в период после приема пищи.
У всех животных, кроме жвачных, печень является, по-видимому„единственным органом, поставляющим значительные количества кетоновых тел в кровь. Внепеченочные ткани используют их в качестве субстратов окислительных процессов. Внепеченочные источники кетоиовых тел, функционирующие у жвачных при хорошем питании, практически не вызывают у них состояние кетоза. Поток кетоновых тел из печени во внепеченочные Глцви 28 Рве. 28.3.
Образование, утилизация и выведение кетоновых тел. Главный путь показан непрерывными стрелками. Путь кетогенезв в печени Утилизация кетоновых тел во внепеченочных тканях ткани обусловлен функционированием в печени активного ферментативного механизма образования кетоновых тел на фоне очень низкой активности ферментов печени, участвующих в их утилизации. Противоположная ситуация наблюдается во внепеченочных тканях (рис. 28.3).
Ферменты, ответственные за образование кето- новых тел, находятся в основном в митохондриях. Раньше считали, что при окислении молекулы жирной кислоты за счет ее четырех конечных атомов углерода образуется только одна молекула ацетоацетата. Позднее, при объяснении образования боле» чем одного зквивалента ацетоацетата нз одной молекулы длннноцепочечной жирной кислоты, а также образования кетоновых тел из уксусной кислоты, пришли к заключению, что двухуглеродные фрагменты, образующиеся при ~)-окислении, конденсируются друг с другом, образуя ацетоацетат.
Конденсация происходит путем обращения реакции тиолитического расщепления, в результате 2 молекулы ацетил-Со А образуют ацетоацетил-Со А. Таким образом, ацетоацетил-СоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, образуется либо непосредственно в ходе Д-окисления, либо в результате конденсации ацетил-СоА (рис. 28.4). Предложены два пути образования ацетоацетата из ацетил-СоА.
Первый — обычное деацилирование, второй (рис. 28.5) — конденсация молекулы ацетоацетил-СоА с молекулой ацетил-Со А с образованием 3- гидрокси-3-метилглутарнл-СоА (ГМГ-СоА), ката- лизируемая 3-гидрокси-3-метилглутарил-СоА-синтазои. Под действием другого фермента, локализованного в митохондриях. 3-гидрокси-3-метилглутарнл-СоА-лиазы, ацетил-СоА отщепляется от ГМГ-СоА, и образуется свободный ацетоацетат. Атомы углерода отщепившейся молекулы ацетил-СоА исходно принадлежалн молекуле ацетоацетил-СоА (рис. 28.5). Для осуществления кетогевеза необходимо, чтобы в митохоидриях находились оба фермента (такое сочетание ферментов имеется только в печени н эпителин рубца).
В настоящее время доминирует представление, согласно которому образование кетоновых тел происходит главным образом по ГМГ-СоА-пути. Хотя при голодании наблюдается значительная активация ГМГ-СоА-лиазы, имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что этот фермент лимитирует скорость кетогенеза. Ацетоацетат может превращаться в О( — )-3- гидроксибутират под действием О( — )-3-гидроксибутиратденидрогеназы, находящейся во многих тканях, в том числе в печени. В количественном отношении О( — )-3-гидроксибугират является прн кетозе доминирующим кетоновым телом в крови и моче.
В печени функционирует активный механизм образования ацетоацетата из ацетоацетил-СоА. Активация образовавшегося ацетоацетата может про- Регуляции мегнаболизма лилидоа и ислточиики энергии е тнканях 29! АцвтОАцятипА-синтатАзА Снэсоснэсоо + АТР + СоА ен Ацетоацетат СНэСООНэСО 3 СОА+ АМР+,РР! Ацетоацетнл-СоА СНэСОО ! СН СО В.СоА Сукцннил-СоА СНаСОО ! СНэСОО Сукцинат СНэСОСН СО З Со Ацетоицетил-СоА сжк АТР Сел Ацил-СоА Фоофолили!Ь триацилглицерол р.окислеиие а ! ф Н2О СоА 1 1 1 ! 1 Ацетоацетил-Со пул ацетил-СоА / l Ацетоацетат и.~ НАОН+ Н' 2СО2 О ! -! -3-гиароксиаутират Рис.
2$.4. Путь кетогеиоза в печени. СЖК вЂ” свободные жирные кислоты; ГМà — З-гидрокси-З-метилглутарил. 1О' изойти только в цитозоле, где он является предшественником при синтезе холестерола, однако активность этого пути сравнительно невелика; в результате в печени происходит образование избытка кетоновых тел. Во внепеченочных тканях протекают две реакции, в результате которых ацетоацетат активируется в ацетоацетил-СоА. Одна из них протекает с участием сукцнннл-СОА и катализируется суикцинил- СоА-апетоацетат-СоА-трянс$еразой. Ацетоацетат реагирует с сукцинил-СоА, при этом СоА переносится на ацетоацетат н образуются ацетоацетил-СоА и сукцинат. Другая реакция осуществляется путем активирования ацетоацетата АТР в присутствии СоА, она катализируется ацетоацетил-СоА-синтетазой.
О( — )-3-Гидроксибутират может активироваться синтетазой во внепеченочных тканях; однако доминирующим путем является превращение в ацетоацетат, катализируемое О(-)-3-гидроксибутиратдегидрогеназой при участии )ЧА):Э', и последующее активирование с образованием ацетоацетил-СоА. Ацетоацетил-СоА, образовавшийся в результате этих реакций, расщепляется при участии тиолазы до ацетил-СоА; последний окисляется в цикле лимонной кислоты (рис. 28.4). Кетоновые тела окисляются во внепеченочных тканях пропорционально их содержанию в крови; они подвергаются окислению предпочтительно по Г.ттпта 28 292 Регуляция кетогенеза о о и Н Снз -С-Снг- С - 3 -СоА Ацетоа о .!! СН,— С-3 — СоА -СоА н,о он о 1 11 Снт — С вЂ” СН1 С вЂ” а — СОА 'сн, -'соо- 3-Г наро кои-3-метил глутарил-СоА 1ГМГ-Сод) о н сн,— с 1 сн,— 'соо- Ацетоацетат о 1! .
СН, — С - 3 — СОА Ацетил-СОА Тоиаципглицерол жировАя ткАнь О Лилопие Ацип-СОА !пикеиип 1!.Окиспекие Ацилгпицеропы Ацетип ПИ МОННОЙ полоты Кегогеиее соз Кетоноеые тепе Рнс. 28.5. Образование ацетоацетата из ацетоацетил-СоА (на промежуточной стадии образуется ГМГ-СоА). сравнению с глюкозой и СЖК. При повышении содержания кетоновых тел в крови их окисление усиливается до тех пор, пока при концентрации 70 мг/100 мл они не насьпцают окислнтельный механизм. В этом состоянии, по-видимому, большая часть кислорода, потребляемого животными, расходуется на окисление кетоновых тел.
Большинство данных свидетельствует о том, что причиной кетонемии является увеличение образования кетоиовых тел в печени, а не недостаточная их утилизация во внепеченочных тканях. В то же время результаты экспериментов с крысами„у которых была удалена поджелудочная железа, показывают, что при тяжелой форме диабета кетоз может усиливаться в результате пониженной способности организма к катаболизму кетоновых тел. При умеренной кетонемии с мочой' выводится только несколько процентов от общего количества образунмцихся кетоновых тел.
Поскольку при экскреции кетоновых тел почками наблюдаются порогоподобные эффекты (не являющиеся, однако, истинными пороговыми эффектами), которые варьируют у видов и отдельных особей, о тяжести кетогенеза следует судить по уровню кето- новых тел в крови, а не в моче. Ацетоацетат и О( — )-3-гидроксибутират легко окисляются во внепеченочных тканях, а окисление ацетона ш ч1то затруднено. Выделяют три стадии, на которых соответствующие факторы могут осуществлять регуляцию кетогенеза. (1) Кетоз не возникает !и что до тех пор, пока не происходит увеличения уровня свободных жирных кислот в крови, образующихся в результате липолиза триацилглицерола в жировой ткани.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
