Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 89
Текст из файла (страница 89)
СВС Ргем„!986. !31е!йпя С..!., ЛеЫигя Р. Е. МегаЬоЪгп оГсЬп!еяего1 ппд Ыроргоге(пя Раке 404(гс В(осЬетпЫгу оГ 1.!РкЬ апт( МегпЬгапеь. У«псе 13. Е., 1(апсе 3. Е. (едз) Вепзапт(п(Спппп!пяя 1985. ВгойЫт .1.. Ме!.еаза 1!.. Ноп К. 1 есЬЬ!пгеЬо!емего! асу!(гапьГегаяе (1.САТ)„Сйп, ВюсЬе., 1982, 15, 269. Капе.(. В.. Оаге( 1!..1. Тгеаппеп! оГ !турегсЬо1ез(его(егп!а, Аппп. Вет. Мет(., 1986, 37, 42э МаА(т г !1, И'.,!гопэигйг 7.
1. ! ! .. зюга ппд сЬо1еь1его( Ьогпсозгпяь, В!осЬЬ,. Ас(а., 1983, 737, 197. Глава 2Я Регуляция метаболизма липидов и ИСТОЧНИКИ ЗНЕ ГИИ В ТКЗНЯХ Питер Мейес ВВЕДЕНИЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ЛИПОГЕНЕЗ БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Липиды выполняют многие структурные и метаболические функции, но основная их роль в обмене веществ и поддержании здоровья — это поставка значительной доли пищевых калорий (- 40% в «западной» диете). Особый интерес представляет регуляция этого энергетического потока и пути интеграции его с другими источниками энергии в тканях, поскольку с этими потоками связаны различные метаболические процессы.
В условиях положительного калорийного баланса значительная часть потенциальной энергии пищевых продуктов запасается в виде энергии гликогена или жира. Во многих тканях даже при нормальном питании, не говоря уже о состояниях калорийного дефицита или голодания, окисляются преимущественно жирные кислоты, а не глюкоза. Причина этого — необходимость сохранения глюкозы для тех тканей (например, для мозга или эритроцитов), которые постоянно в ней нуждаются. Следовательно, регуляторные механизмы, часто с участием гормонов, должны обеспечивать постоянное снабжение всех тканей подходящим топливом в условиях как нормального питания, так и голодания.
Сбой в этих механизмах происходит при гормональном дисбалансе (например, в условиях недостатка инсулина прн диабете), при нарушении метаболизма в период интенсивной лактации (напрнмер, при кетозе крупного рогатого скота) или из-за усиления обменных процессов при беременности (например, при токсикозе беременности у овец).
Такие состояния представляют собой патологические отклонения при синдроме голодания; он наблюдается при многих заболеваниях, сопровождающихся снижением аппетита. РЕГУЛЯЦИЯ ЬИОСИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ (ЛИПОГЕНЕЗА) Многие животные, как и человек, питаются с интервалами, вследствие этого возникает необходимость запасания большей части энергии, полученной с пищей, для использования ее в промежутках между приемами пищи. В процессе лнпогенеза происходит превращение глюкозы и промежуточных продуктов ее метаболизма (пирувата. лактата и ацетил-СоА) в жир; это — анаболическая фаза цикла. Главный фактор, контролирующий скорость линогеиеза,— ееетояиие питания организма и тканей.
Так, высокая скорость липогенеза наблюдается у хорошо питающегося животного, в рационе которого значительную долю составляют углеводы. Скорость липогенеза снижается при ограниченном поступлении калорийной пищи в организм, а также при богатой жирами диете или в случае недостатка инсулина (как зто имеет место при сахарном диабете). При всех этих состояниях повышается уровень свободных жирных кислот в плазме крови.
Регуляция мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани рассмотрена в гл. 2б. Существует обратная связь между лииогеиезом в печени и концентрацией свободным жирных кислот в сыворотке крови (рис: 28'.1). Сильное ингибирование липогенеза происходит при повышении концентрации свободных жирных кислот в диапазоне 0,3— 0,8 мкмоль/мл плазмы, который характерен для перехода от сытого состояния к голодному, когда уровень свободных жирных кислот в плазме крови увеличивается. Содержащиеся в пище жиры подавляют липогенез в печени, и, если содержание жира в пище превышает 10%, лишь незначительная часть Г. гв 288 зо 1 и и ° -! о и о $— з к я МВ Д о в г $ ог 0,5 ьо г,о з.о СЖК сыворотки крови 1мкмооь-мо 1 Рис. 28.1.
Прямое ингибированис липогенеза в печени свободными жирными кислотами. Скорость липогенсза определяли по количеству 'Н из 'Н,О, включившегося в длиннопепочечные жирные кислотй в перфузирусмой печени крыс. СЖК вЂ” -свободные жирные кислоты. (Опыты проводились совместно с РЛ.. Торрт8 в лаборатории автора.) поглощенных углеводов превращается в жиры.
Интенсивность липогенеза возрастает при потреблении сахарозы вместо глюкозы, поскольку фруктоза минует регуляторную стадию глнколиза, катализируемую фосфофруктокиназой (рис. 21.2). Поскольку имеется тесная связь между активностью пентозофосфатного пути, с одной стороны, и пути липогенеза, с другой, то первоначально полагали, что блокирование липогенеза при голодании обусловлено недостатком ХАЕН, образующегося при функционировании пентозофосфатного пути. Однако последующие работы показали, что добавление ХАРРН-генерирующей системы к гомогенату печени голодных крыс не вызывает усиления синтеза жирных кислот. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ЛИПОГЕНЕЗ Быстрая регуляция синтеза длинноцепочечных жирных кислот осуществляется путем алостерической и ковалентной модификации ферментов, а медленная регуляция — путем изменения скорости синтеза и деградации ферментов.
Регуляция яцетял-СоА-кярбоксялязы В настоящее время установлено, что реакция, каталиэяруемая апетил-СоА-карбоксилазой, является скорость-лимитирующей на пути липогенеза (см. рнс. 23.5). Ацегил-СоА-карбоксилаза активируется цитратом и ингнбируется длинноцепочечными молекулами ацнл-СоА, это является примером ингибирования метаболического пути конечным продуктом по принципу обратной связи. Так, если ацил-СоА накапливается, не успевая вступить в реакцию этерифнкацни с соответствующими субстратамн, он автоматически уменьшает синтез новых молекул жирных кислот. Точно так же прн накоплении ацил-СоА в результате усиления процесса липолиза или увеличения поступления свободных жирных кислот в ткани происходит интибирование синтеза жирных кислот де почв.
Ацнл-СоА может также ингибировать трикарбоксилат-транспортирующую систему митохондрий, препятствуя тем самым выходу цитрата из митохондрии в цитозоль. Регуляция пирувятдегядрогеназы Существует также обратная связь между концентрацией свободных жирных кислот и отношением активной и неактивной форм пируватдегидрогеназы, благодаря которой осуществляется регуляция образования ацетил-СоА, необходимого для липогенеза. Ацил-СоА тормозит активность пируватдегидрогеназы путем ингибирования АТР-АРР-транслокатора внутренней митохондриальной мембраны, в результате внутри митохондрий происходит увеличение отношения 1АТРЦАРР1, это приводит к превращению активной формы пируватдегидрогеназы в неактивную (рис.
22.3). Окисление жирных кислот, обусловленное повышением их уровня, приводит к увеличению отношений 1ацетил-СоАИСоА1 и 1ХАОНИХА13'1 в митохондриях и тем самым к ингибнрованию пнруватдегидрогеназы. Гормональная регуляция Существует несколько механизмов стимуляции липогенеза инсулином. Этот гормон ускоряет перенос глюкозы в клетки (например, в клетки жировой ткани) и тем самым способствует увеличению образования как пирувата, необходимого для синтеза жирных кислот, как и глицерол-3-фосфата, необходимого для эстерификации последних.
Инсулин способствует переходу пируватдегидрогеназы из неактивной формы в активную в жировой ткани (но не в печени). Кроме того, инсулин способствует активации ацетил-СоА-карбоксилазы, вероятно, в результате активирования протеинфосфатазы. К тому же путем снижения уровня внутриклеточного сАМР инсулин ингибирует липолиз и тем самым снижает концетрацию длинноцепочечных ацил-СоА, которые являются ингибнторами липогейеза. Глюкагон и ядреиалии вызывают ингибирование ацетил- СоА-карбоксилазы и, следовательно, процесса липогенеза в целом путем увеличения уровня сАМР; в результате сАМР-зависимая протеинкиназа катализирует фосфорилирование ацетил-СоА-карбоксилазы и переводит последнюю в неактивную форму.
Кроме того, кате холамины ингибируют ацетнл- Регулниия метаболизма липидое и источники энергии е тканях 289 О !! -с О !! СН3 С СН~ СОО Ацетоецетет Адаптация ферментов НАОН СНэ -СН-СН~ -СОО 0 1-1 -Э-Гидраксибутирет КЕТОГЕНЕЗ !О !573 СоА-карбоксилазу опосредованно при участии аадренергических рецепторов и Са"/кальмодулинзависимой протеинкиназы. У жвачных исходным материалом для липогенеза является не глюкоза, а ацетат. Соответственно у этих животных не функционируют регуляторные механизмы липолиза, локализованные в митохондриях. Как ферменты синтеза жирных кислот, так и ацетил-СоА-карбоксилаза являются адаптивными ферментами; количество их возрастает при усиленном питании и уменьшается при голодании, потреблении жира и диабете.
Важную роль в индукции биосиитеза этих ферментов играет гормон инсулин. Обусловленная феноменом адаптации ферментов регуляция липогенеза развивается медленно и проявляется полностью только через несколько дней, усиливая прямое и немедленное действие жирных кислот и таких гормонов, как инсулин и глюкагон.
РЕГУЛЯЦИЯ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В определенных метаболических условиях, когда происходит быстрое окисление жирных кислот, в печени образуются значительные количества ацетоацетата и О( — )-3-гидроксибутирата (р-гидроксибутирата), ксегорые диффуидируют в кровь. Ацетоацетат может спонтанно декарбокснлироваться с образованием ацетон». Эти три вещества известны под общим названием кетоновые тела (или ацетоновые тела), иногда их неправильно называют «кетоны» ' (рис. 28.2). Обратимую реакцию превращения ацетоацетата в 3-гидроксибутират катализирует митохондриальный фермент Р( — )-3-гидроксибутиратдегидрогеназа; равновесие регулируется отношением [НАР'1/[ХАПН1 в митохондриях, т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
