Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 85
Текст из файла (страница 85)
Биосинтез чевалоната. ГМ Г вЂ” 3-гндрокси- 3-метнлглу~арат. Г МГ-СоА-релуктаза ингибируегся холссзеролом, а з акже ме габолитами грибов ком лак гином и мсвинолином, которые конкурнрую1 с ГМГ-СоА. ацетоацетил-СоА (реакция катализируется ацетм~цетил-СоА-сиитазой при участии СоА и АТР). Другой фермент, ГМГ-СоА-свитаза, катализирует конденсацию ацетоацетил-СоА с ацетил-СоА с образованием ГМГ-СоА.
Затем ГМГ-СоА превращается в меваловат путем двухступенчатого восстановления за счет ХАГЗРН, катализируемого микросомальным ферментом ГМГ-СоАередуктазой. Предполагается, что эта реакция является скорость-лимитирующей стадией на пути синтеза холестерола (рис. 27.1). 2. Мевалонат фосфорилируется АТР с образованием ряда активных фосфорилированных интермедиатов (рис. 27.2). Образовавшийся 3- фосфо-5-пирофосфомевалонат декарбоксилируется, в результате образуется изовеитилпирофосфат— активная изопреноидная единица.
3. На следующем этапе происходит конденсация трех молекул изопентенилпирофосфата с образованием фариезилпирофосфата. Процесс начинается с изомеризации изопентилпирофосфата (путем перемещения двойной связи) в диметвлаллилпирофоефат. Последний конденсируется с другой молекулой нзопентенилпирофосфата с образованием десятиуглеродного интермедиата тв (рис. 27.2), который затем конденсируется с еше одной молекулой изопентенилпирофосфата: в результате образуется фарнезилпирофосфат.
Две молекулы фарнезнлпирофосфата конденсируются концами, несущими пирофосфатные группы; сначала отщепляется одна пирофосфатная группа и образуется промежуточное соединение прескваленпирофосфат, которое затем восстанавливается ХАГЗРН с злиминированием оставшейся пирофосфатной группы и превращается в сквалев. Следует отметить, что может функционировать побочный путь, который называют «глраигметилглутаконатный щунт». По этому пути значительная доля (20%) диметилаллилпирофосфата превращается в ГМГ-СоА (через глранг-3-метилглутаконат-СоА). По-видимому.
данный путь может участвовать в регуляции скорости синтеза холестерола. 4. Сквален имеет структуру, подобную стероидному ядру (рис. 27.3). Перед стадией циклизации сквален превращается в эндоплазматическом ретикулуме в 2,3-оксид сквалена под действием еквалеизпокеидазы, которая относится к оксидазам со смешанной функцией. При циклизации„катализируемой оксидосквалеи — лавостерол"циклазой, метильная группа у С „ переносится на С „, а метильная группа у ф— -на Сыг 5. На последнем этапе (рис. 27.3) ланостерол превращается в мембранах эндоплазматического ретикулума в холестерол, при этом происходят изменения в стероидном ядре и боковой цепи. Метильная группа при С,„ окисляется до СО,, и образуется 14- десметилланстерол.
Подобным же образом удаляются еще две метильные группы при С,, и образуется зимостерол. Далее путем перемещения двойной связи между С, и С, в положение между С,. и С, образуется Л'"-холестадиенол. В результате дальнейшего перемещения двойной связи в кольце В в положение между С, и С,, характерное для молекулы холестерола. образуется десмоетерол, и наконец, в результате восстановления двойной связи в боковой цепи образуется холестерол. Восстановление двойной связи в боковой цепи может, однако, происходить и на предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.
Следует отметить, что до настоящего времени еще нет точных данных о последовательности некоторых описанных выше превращений. Предполагают, что промежуточные продукты на стадиях превращения сквалена в холесте1эол связываются специальным еквалеи- и стеролпереносящим белком. Этот белок связывает стеролы и дру1 ие нерастворимые липиды, обеспечивая им возможность участия в реакциях, протекающих в водной фазе клетки. Весьма вероятно, что холестерол превращается в стероидные гормоны и желчные кислоты, а так- 276 Глава 27 АТР АОР СН, ОН СН, ОН Мф ~,,Г' -ООС С СН, ООС С ~ й/ ~ / ~~ МЕВАПОНАТ- СН СН ОН КИНАЗА СН* СН, О-ОР М овал онат-б.фосфат АТР АОР АОР АТР СНй 0-® ООС С СН, ОН Мевалонат-б-пирофоефат й~иййзп 3 Фоефо-б.пнрофоефомевалонат К СН, ! — с " с сц, ~'чь ~ ~ О ' ЗОПЕНТЕНИП-~~~/ "„ СН, СН О- Р Р ПИРОФОСФАТ Н, Н, О Р ИЗОМЕРАЗА иннины 1 3,3 Диметнлаллнлпирофоефат Иаооентенилпирофоефат 1 1 1 ГМГ-СоА ТРАНС.ПРЕ ТРАНСФЕР Уб Фарнезнлпирофоефат нй Сквален Рвс.
27.2. Биосинтез сквалена, убихинона и долихола. ГМà — 3-гидрокси-3-мстилглутарат. Фарнезилькый остаток входит в состав гема цитохромоксндазы. Атом углерода, помеченный звездочкой, занимает положение С„или С„в молекуле сквалена. Скваленсинтетаза является микросомальным ферментом, все остальные ферменты — растворимые белки цито- плазмы.
Цитокикнны представлены изопснтениладенином-- компонентом тРНК. Синтез, транспорт и экскреция хо.гегтерола сн. с ° е! е е сн,-с=сн-сн, Н,О Ив р о»йна вЛ н О сн, в е ° е! ° о СН,-еС -8-СоА — зг ООС-СН,-С-СНг-СНгОН Ацвтил-СоА ОН 1 СОг Мввалонат Сквалвнокснл ° ° сн, сн НгС С ! !1 НС* СН ХВ НО Н Три пвранол (24-двгндрохолвстврол) Ь ' -Холвстаднвнол Хоп астврол Рис. 27.3. Биосинтез холестеуола.
Атомы углерода пронумерованы, как в сгероидном ядре. Звездочкой обозначены метки в сквалене, указанные на рис. 27.2. СНг сн, ~~ ~1 «'с 4'« ~ СН, ИАОРН уго Снг е ГАО СН* сн е,Г' »е .!! СН Н ~сн. „ СН»е Снг СН, СНг СН С СН, О Г г г е «%В ге ° сн, Сн* 278 Гяипа 27 Синтез других изопреиоидиых соединений -Инсулин Глюнассн 1 е! л-Щ гмг-с А Хсластасол в состава ПП Холастаоол Онснстарслы Рис. 27.4. Возможные механизмы рсгуллиии син~сзл хо кстсрола ГМГ-т.;оА-рслуитазой. же участвует в образовании мембран и липопротеи- нов, будучи связанным с холестеролпереносяшим белком.
Фарнезилпнрофосфат является предшественником других полиизопреноидов--долихола и убихинона. Полиизопреннльный спирт долнхол образуется путем присоединения еше 1б остатков изопентенилпирофосфата, а боковая цепь убихинона формируется путем присоединения 3 — -7 изо~реноидных единиц. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ХОЛЕСТЕРОЛА Регуляция синтеза холесгерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыс наблюдается выраженное снижение активности ГМГСцА-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестероЛа в период голодания. ГМГСоА-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, повидимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы де поуо, либо инду- цируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы.
Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержашими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами (рецепторы апо-В-100). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-СоА-редуктазы меняются в зависимости от времени суток. Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента.
Прн введении инсулина илн тиреоидного гормона активность ГМ ГСоА-редуктазы увеличивается„а при введении глюкагона илн глюкокортикоидов уменьшается. ГМГСоА-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилнрования н дефосфорилирования„некоторые из них, по-видимому, являются сАМР- зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном (рис.
27.4). Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование эндогенного холестерола было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70 — 80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечнике и надпочечниках, синтезировалось эндогенно, а если пиша содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увели- Синтез, треикнирт и зкекреяил холеетерили клеточнАя мемйРАнА ЛПНП ЛПНП ЛПНП ЛПОНП ЛПВП Рис.
27.Ч. Факторы, влияюшие на баланс холсстерола на клеточном уровне. Х -- холсстсрол; ЭХ вЂ” эфиры холсстерола; АХАТ вЂ” апи-СоА:холсстсрол апилтрансфераза, ЛХАТ лепптинсхо ксзсрол аннлтрансфераза; А-! апобслок А-!. ЛПНП -- липопротеины низкой плотности. ЛПОПП лнпопротснны очень низкой плотности. ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА Рецептор ЛПНП (рецептор апо-В-100, Е) БАЛАНС ХОЛЕСТЕРОЛА В ТКАНЯХ В нормальных клетках рецепторы ЛПНП взаимодействуют с лигандом апо-В-100 на ЛПНП, после чего интактный ЛПНП захватывается клеткой путем эндоцитоза. В лизосомах ЛПНП распадается; эфиры холестерола при этом гидролизуются, а свободный холестерол выходит в цитоплазму, где ингибирует ГМГ-СоА-редуктазу и де почо синтез холе- Факторы, влияющие на баланс холестерола на уровне тканей, приведены на рис.
27.5. Увеличение содержания холестерола в тканях происходит при 1) захвате холестеролсодержащих липопротеинов специальными рецепторами, например рецепторами ЛПНП; 2) захвате холестерол- чении содержания холестерола в пище полного прекрашения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени. Опыты с перфузируемой печенью показали, что богатые холестеролом остатки хиломикронов (см.
с. 264) ингибируют синтез холестерола. Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизить уровень холестерола в крови. содержащих липопротеннов без участия рецепторов: 3) захвате свободного холестерола.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
