Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 86
Текст из файла (страница 86)
содержащегося в богатых холестеролом липопротеинах, клеточными мембранами: 4) синтезе холестерола; 5) гидролизе эфиров холестерола, катализируемом гидролазой эфиров холесте1юла. Уменьшение содержания холестерола наблюдается при 1) переходе холестерола из мембран в липопротеины с низким содержанием холестерола„ в частности в ЛПВП, или новообразуемые ЛПВП (этот переход промотируется лецитин:холестерол ацилтрансферазой, ЛХАТ; 2) зстерификации холестерола, катализируемой АХАТ (ацил-СоА:холестеролацилтрансферазой), и 3) использовании холестерола для синтеза других стероидов, в частности гормонов или желчных кислот в печени. г г7 ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА МЕЖДУ ТКАНЯМИ (рис.
27.6) У людей содержание холестерола в плазме крови составляет около 200 мг~100 мл; оно увеличивается с возрастом. При этом отмечены значительные ин- КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ г/де~ ь) Рае. 27.б. Транспорт холестерола между тканями в организме человека. Х вЂ” - свободный холестерол; ЗХ вЂ” зфиры холестерола; ЛПОНП вЂ” липопротеины очень низкой плотности; ЛПСП вЂ” липопротеины средней плотности; ЛПНП липопротеины низкой плотности; ЛПВП-- липопротеины высокой плотности; АХАТ— ацил-СоА:холестеролацилтрансфераза; ЛХАТ вЂ” лецитин;холестеролацилтрансфераза: А-! - апобслок А-1; 0- апобелок хЗ; ЛПЛ вЂ” липопротеинлипаза.
стерола и активирует АХАТ. Количество рецепторов ЛПНП на поверхности клетки, по-видимому, регулируется в зависимости от потребности клетки в холестероле, необходимом для образования мембран и биосинтеза стероидных гормонов. При повышении концентрации холестерола в клетке уменьшается количество рецепторов ЛПНП (рис. 27.5). Рецептор апо-в-100, Б является «высокоаффинным» рецептором ЛПНП, который легко насыщается в физиологических условиях. На мембране клеток имеются также и «низкоаффинные» рецепторы ЛПНП.
дивидуальные различия в содержании холестерола. Большая часть холестерола находится в эстерифицированной форме, Он переносится в плазме крови в составе липопротеинов. Наибольшая доля холестерола находится на ЛПНП ф-липопротеинах). Однако в случае количественного преобладания ЛПОНП доля холестерола этой фракции оказывается преобладающей. По данным опытов с радиоактивной меткой холестерол, поступивший с пищей, приходит в равновесие с холестеролом плазмы через несколько дней, а холестеролом тканей — через несколько недель.
Период полуобновлення холестерола в печени относительно непродолжителен, но для организма в целом он составляет несколько недель. Равновесие между свободным холестеролом плазмы крови и печени достигается за несколько часов. Эфиры холестерола, поступившие с пищей„гидролизуются до свободного холестерола, который Синтез, транспорт и зкекреоип холеетеро,ю 281 смешивается с поступившим свободным холестеролом и холестеролом, содержащимся в желчи, перед абсорбцией вместе с другими липидами.
Далее он смешивается с холестеролом, синтезированном в кишечнике, и встраивается в хиломикроны. 80 — 90% абсорбированного холестерола эстерифицируется длинноцепочечными жирными кислотами в слизистой оболочке кишечника. Плохо всасываются стеролы растительного происхождения (ситостеролы). Когда хиломикроны атакуются липопротеинлипазой и образуются их остатки, теряется лишь 5% эфиров холестерола. После взаимодействия с рецепторами апо-Е остатки хиломикронов поступают в печень, где эфиры холестерола гидролизуются до свободного холестерола. Образующиеся в печени ЛПОНП переносят холестерол в плазму крови.
У человека, однако, из-за низкой активности АХАТ в печени холестерол поступает в плазму в составе ЛПОНП преимущественно в свободном виде. Эфиры холестерола, находящиеся в ЛПОНП, образуются главным образом за счет действия ЛХАТ плазмы крови. Ббльшая часть холестерола, находящегося в ЛПОНП„остается и в остатках ЛПОНП, которые либо поглощаются печенью, либо превращаются в ЛПНП. Последние в свою очередь связываются специфическими рецепторами печени и внепеченочных тканей.
Роль ЛХАТ Активность ЛХАТ плазмы у человека обеспечивает образование эфиров холестерола. (Другая картина наблюдается у ряда животных, например у крыс, у которых в печени функционирует весьма активная АХАТ, обеспечивающая значительный экспорт эфиров холестерола в составе новообразовавшихся ЛПОНП.) Активностью ЛХАТ обладают ЛПВП, содержащие апобелок-А4.
При эстерификации холестерола в составе ЛПВП возникает градиент концентрации свободного холестерола, за счет которого из тканей и других липопротеинов холестерол поступает в ЛПВП (рис. 27.б). Плотность ЛПВП уменьшается, и он превращается в ЛПВП,, который и поставляет холестерол в печень (рис. 2б.б). Таким образом, ЛПВП эффективно участвует в обратном транспорте холестерола, т.е.
осушествляют перенос его из тканей в печень. Роль белка — переносчика эфиров холестерола Этот белок, находящийся в плазме крови человека (у крыс он отсутствует), входит в состав ЛПВП и, по-видимому, идентичен апобелку-О. Он ускоряет перенос эфиров холестерола от ЛПВП к ЛПОНП, ЛПНП и, в меньшей степени, к хиломикронам. Следовательно, белок — переносчик эфиров холестерола способствует снижению инги бирования ЛХАТ, связанной с ЛПНП, продуктом реакции.
Таким образом, у человека большая часть эфиров холестерола, образовавшихся при действии ЛХАТ в ЛПВП, поступает в печень в составе остатков ЛПОНП (ЛПСП) или ЛПНП (рис. 2б.б). В конечном счете весь холестерол, который должен быть выведен нз организм», поступает в печень н зкскретнруетсн с желчью лабо в виде холестерола, лабо в виде солей желчных кислот. ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРОЛА И ОБРАЗОВАНИЕ СОЛЕЙ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Из организма человека ежедневно выводится около 1 г холестерола. Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты.
Оставшаяся часть выводится в виде нейтральных стероидов. Большая часть холестерола, поступившего в желчь, реабсорбируется; считается, что по крайней мере часть холестерола, являющегося предшественником фекальных стеролов,поступает из слизистой оболочки кишечника. Основным фекальным стеролом является копростанол, который образуется из холестерола в нижнем отделе кишечника под действием присутствующей в нем микрофлоры.
Значительная доля солей желчных кислот, поступающих с желчью, всасывается в кишечнике и через воротную вену возвращается в печень, где снова поступает в желчь. Этот путь транспорта солей желчных кислот получил название кишечно-нече»очной циркуляции. Осгавшаяся часть солей желчных кислот, а также их производные выводятся с фекалиями.
Под действием кишечных бактерий первичные желчные кислоты превращаются во вторичные. БИОСИНТЕЗ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Первичные желчные кислоты синтезируются в печени из холестерола через ряд промежуточных соединений. Среди желчных кислот доминирует в количественном отношении холеная кислота, Холевая и хеиодезокснхолевая кислоты имеют общего предшественника, образующегося из холестерола (рис. 27.7). Первым этапом биосинтеза желчных кислот является 7а-гидро ксилирование холестерола, и именно эта реакция является скорость- определяющей в процессе биосинтеза желчных кислот.
Она катализируется микросомальным ферментом 7а-гндрокснлазой и протекает с участием кисло- 282 Глина 27 НАЬРН+ Н КАОР й' но Хопастарол Витамин С 7а-Гидрах сихоластарся 2а-ГИДРО жвачные КСИЛАЗА кислоты о МАОРН+ Н' З СоА" $Н 01 НАОРН + Н' 2 Счл ЗН (Наскольк о стадий) Пропионил-СоА П ропионил-СоА Н ) с-н-сн сн -зо н ! О СоА'ЗН НО он но он Татр н Таурохолевал кислота с-з-с~А Хан одазоксихолил-СОА (первичная желчная кислота) Глицин с, .з„но н н Холил-СоА Тачро- и гпикохано- дазоксихолевая кислоты (первичные желчные киснаты) ирюаанив -и-сн,соон кохолавая кислота кисло НО ООн +Уа-дегидроксипированив но н Н Дазоксихолавая кислота Питохолавая кислота (вторичная желчная кислота) (вторичная желчная кислота) Рас.
27.7. Ьиосинтст и распаз желчных алс.ют. Звездочками обозначсны рсахпии, хатализпрусмыс фсрыслгзми михроо ' ыи м хроор" ~ знитмоа. рода, ИАРРН и цитохрома Р-450. 7а-Гидролаза является типичной монооксигеназой, как и ферменты последующих стадий гидроксилировання. При недостатке витамина С образование желчных кислот на стадии 7а-гидроксилировання тормозится. что и приводит к накоплению холестерола; у больных цингой морских свинок развивается атеросклероз.
Путь биосннтеза желчных кислот разветвляется на ранней стадии: одна нз ветвей приводит к образованию холеной кислоты, имеющей дополнительную и-ОН-группу в положении 12, а другая — к образованию хенодезоксихолевой кислоты; в остальном обе ветви сходны и включают реакции гидроксилирования и укорачивания боковой цепи (рис. 27.7), в результате образуются характерные для желчных кис- лот структуры, содержащие а-ОН-группы в положениях 3 и 7 и полностью насыщенное стероидное ядро. В норме желчные кислоты поступают в желчь в виде коньюгатов с глнцином и таурином. Считается, что новообразовавшиеся желчные кислоты находятся в клетках печени в виде эфиров СоА, т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
