Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 82
Текст из файла (страница 82)
Содержание триацилглицеролов в печени значительно увеличивается при голодании и при длптельном потреблении пищи, богатой жирами. Во многих случаях (например, при голодании) нарушается также способность печени секретировать ЛПОНП. При неконтролируемом сахарном диабете, токсикозе беременности у овец и кетозе у крупного рогатого скота жировая инфильтрация клеток печени может быть столь значительной, что печень увеличивается и имеет бледную окраску. 2. Жировое перерождение печени второго типа обычно обусловлено метаболпческим блоком образования липопротеипов плазмы крови„в результате чего происходит накопление триацилглицеролов. Это нарушение может быть вызвано а) блокированием синтеза белковой части липопротеинов, б) блокированием образования липопротеинов из липидов и апобелков.
в) недостаточным поступлением фосфолипидов, входящих в состав липопротеинов, г) нарушением собственно секреторного механизма. Детально было изучено жировое перерождение печени у крыс, развивающееся при недостатке холина, который в связи с этим получил название лппотронного фактора. Поскольку синтез холина происходит путем переноса подвижных метильных групп от метионина в процессе трапсметплпровапия (см. гл.
31 и 32), причиной недостатка холина может стать нехватка подвижных метильных групп, переносимых от метионина. Предложено несколько механизмов, объясняющих действие холина в качестве липотропного фактора, в том числе снижение синтеза фосфолипидов, необходимых для образования липопротеинов. Антибиотик пуромицин ингибирует синтез белков и вызывает жировое перерождение печени и значительное снижение концентрации ЛПОНП у крыс.
Подобным же образом действуют и такие вещества, как этионин (а-амино+меркаптомасляная кислота), четыреххлористый углерод, хлороформ, фосфор, свинец и мышьяк. Холин не способен защитить организм от действия этих веществ, но, по-видимому, способствует выздоровлению. Весьма вероятно, что четыреххлористый углерод вызывает либо нарушение собственно механизма секреции липопротеинов, либо процесса взаимодействия лнпидов с апобелками при образовании липопротеинов. Действие четыреххлори стого углерода является непосредственным, оно связано с трансформацией его молекулы.
При этом, по-видимому, образуются свободные радикалы, которые вызывают образование пероксидов липидов, разрушающих липидные мембраны эндоплазматического ретикулума. Некоторый защитный эффект при индуцированных четырех хлористым углеродом процессах пероксидации оказывает введение в рацион витамина Е. Действие этионина обусловлено, как полагают, уменьшением доступности АТР. Так, при замене метионина в Б-аденозилме- тионине этионином часть аденина оказывается связанной, что ограничивает синтез АТР.
Оротовая кислота также вызывает жировое перерождение печени. Поскольку при этом в аппарате Гольджи накапливаются ЛПОНП, считают, что оротовая кислота нарушает процесс гликозилирования липопротеинов и таким образом ингибирует их высвобождение; это приводит к значительному уменьшению в плазме крови количества липопротеинов, содержащих апобелок В. При недостатке витамина Е возрастает число некротических участков в печени прн ее жировом перерождении, вызванном недостатком холина.
Защитное действие при этом оказывает прием витамина Е или селен-содержащих соединений. Жировое перерождение печени может возникать при недостатке белков, а также незаменимых жирных кислот и витаминов (например, пиридоксииа и пантотеновой кислоты). При недостатке незаменимых жирных кислот тормозится синтез фосфолипидов; поэтому жировое перерождение печени могут вызывать такие вещества, как холестерол, конкурирующие за доступные свободные жирные кислоты, участвующие в их эстерификации.
Путь превращении этанола При алкоголизме также происходит накопление жира в печени, развивается гиперлипидемия, приводящая в конечном счете к циррозу печени. Точный механизм действия алкоголя при длительном его употреблении до конца не выяснен. Играет ли какую-либо роль в накоплении жира дополнительная мобилизация свободных жирных кислот, пока не ясно, но, как показано в ряде исследований, у крыс после введения одной токсичной дозы алкоголя происходит повышение уровня свободных жирных кислот.
Однако при длительном употреблении алкоголя в печени накапливаются свободные жирные кислоты, поступившие не из жировой ткани, а образовавшиеся в результате эндогенного биосинтеза. После потребления алкоголя не наблюдается нарушения синтеза белков в печени. Имеются убедительные данные о том, что усиливается синтез триацилглицеролов в печени, уменьшается окисление жирных кислот н снижается активность цикла лимонной кислоты.
Полагают, что это обусловлено окислением этанола в цитозоле клеток печени прн участии алкогольдегидрогеназы и образованием избыточного количества )МАРН. ааяегвяв- нзЦИнюенйзА СИв- Сйа- ОН+ ИАВ' Сна-СЙО+ НАИН+ Н~ ЮКтаяьйегяа Глакп 26 Образовавшийся ХАЕН конкурирует за дыхательную цепь с восстанавливающими эквивалентами других соединений, ингибируя их окисление.
При увеличении соотношения [1чА1ЗН[/[1ЧАР'[ происходит сдвиг влево в равновесии малат т~ оксалоацетат; это может снизить активность цикла лимонной кислоты. Суммарным результатом ингибирования окисления жирных кислот является усиление эстерификации жирных кислот с образованием триацилглицеролов, что, по-видимому, и является причиной жирового перерождения печени. При окислении этанола образуется ацетальдегид, который затем окисляется в митохондриях при участии альдегиддегидрогеназы (конечным продуктом является ацетат).
Другие аспекты действия алкоголя — усиление липогенеза и синтез холестерола из ацетил-СоА. Увеличение соотношения [ХАОНЦХАР'[ приводит также к увеличению соотношения [лактатЦпируват), в результате чего развивается гиперлактатемия, которая в свою очередь снижает способность почек экскретировать мочевую кислоту. Возможно, именно это обстоятельство является причиной обострения подагры при употреблении алкоголя. Хотя основным путем метаболизма этанола является его окисление, катализируемое алкогольдегидрогеназой, часть этанола атакуется цитохром Р-450-зависимой микросомальной системой, функционирующей при участии МА1ЭРН и О,.
При хроническом алкоголизме эта система становится более активной, чем, вероятно, и объясняется ускорение метаболических превращений зтанола, о чем говорит повышение содержания в крови как ацетальдегида, так и ацетата. СН.-СН,-ВН+И[ЦИ Н+Н +а.— зтяноя СИ;Сйа+ НАВР'+ 2Н®0 юййтййьйицй МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ В ЖИРОВОЙ ТКАНИ И МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРОВ Триацилглицеролы, находящиеся в жировой ткани, постоянно подвергаются липолизу (гидролизу) и вновь эстерифицируются (рис.
26.8). Эти превращения не являются прямой и обратной реакциями одного процесса. Они протекают по разным путям с участием различных реактантов и ферментов. Многие метаболические, гормональные и связанные с питанием факторы, регулирующие процессы метаболизма в жировой ткани, оказывают действие либо на процессы эстернфнкацнн, либо на процессы лнполнза. Суммарный результат этих двух процессов опреде- ляет величину пула свободных жирных кислот в жировой ткани, последний служит источником свободных жирных кислот в плазме и определяет их уровень. Поскольку от уровня свободных жирных кислот в плазме в значительной степени зависит метаболизм в других тканях, в первую очередь в печени и мышцах, факторы, действующие в жировой ткани и регулирующие выход из нее свободных жирных кислот, оказывают влияние на процессы, происходя щие далеко за пределами этой ткани. ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА (рис.
26.В) Эстерификация и липолиз Триацилглицеролы синтезируются в жировой ткани из ацетил-СоА и глицерол-3-фосфата по механизму, приведенному на рис. 25.1. Из-за низкой активности в жировой ткани фермента глнцеролкнназы глицерол практически не вовлекается в процесс зстерифнкации. Необходимый для синтеза трнацнлглнцеролов глицерол-3-фосфат образуется нз глюкозы, поступающей в жировую ткань с кровью. Триацилглицеролы гидролизу ются гормончувствнтельной липазой до свободных жирных кислот и глицерола. Этот фермент отличается от липопротеинлипазы, катализирующей гидролиз липопротеиновых триацилглицеролов перед их поглощением внепеченочными тканями (см.
с, 262). Поскольку жировая ткань практически не способна утилизировать глицерол, он диффундирует в плазму крови, откуда поступает в такие ткани, как печень или почки, в которых подвергается дальнейшим превращениям благодаря наличию активной глицеролкиназы. Свободные жирные кислоты, образовавшиеся в процессе липолиза, превращаются в жировой ткани в ацил- СоА под действием ацил-СоА-синтетазы, а затем вновь эстерифициру ются глицерол-3-фосфатом с образованием триацилглицеролов.
Таким образом, в жировой ткани осуществляется непрерывный цикл, включающий липолиз и эстерификацию. Однако если скорость липолиза превышает скорость эстерификации, в жировой ткани накапливаются свободные жирные кислоты, которые затем диффундируют в плазму, где связываются сывороточным альбумином; в результате уровень свободных жирных кислот в плазме увеличивается. Свободные жирные кислоты плазмы служат одним из основных источников энергии для многих тканей. Метаболизм глюкозы При увеличении потребления глюкозы жировой тканью отток свободных жирных кислот из нее уменьшается, однако выход глицерола продолжается.
Это свидетельствует о том„что действие глюкозы не вызывает уменьшения скорости липолиза. По- Транспорт и запагание .сипидаа сжк Глюкоза Гпицяпея Рнс. 26.8. Метаболические процессы в жировой ткани. Гормон-чувствительная липаза активируется АКТГ, ТТГ, глюка- гоном, адреналнном, норадреналином н вазопресснном и ингибируется инсулином, простагланлином Е, и никотиновой кислотой. Детали образования глнцерол-3-сросфата нз промежуточных продуктов глнколнза приведейы на рис. 25Л. ПФП вЂ” пентозофосфатный путь; Тà — трнацнлглнцерол„СЖК вЂ” свободные жирные кислоты; ЛПОНП вЂ” липопротенны очень низкой плотности.
большая ее часть используется для образования гли- церол-3-фосфата и затем ацилглицеролов, что по- зволяет свести до минимума отток свободных жир- ных кислот. лагают, что глюкоза обеспечивает образование глицерол-З-фосфата,, который эстерифицируется СоА- производными жирных кислот. В жировой ткани осуществляется несколько путей метаболизма глюкозы, в том числе окисление в цикле лимонной кислоты до СО„окисление по пентозофосфатному пути, превращение в длинноцепочечные жирные кислоты и участие в образовании ацилглицеролов (в форме глицерол-3-фосфата). При поступлении глюкозы в жировую ткань в большом количестве основная ее часть окисляется до СР„а также превращается в жирные кислоты. Однако при уменьшении количества потребляемой глюкозы Поглощение свободных жирных кислот В жировой ткани имеются по крайней мере два пула свободных жирных кислот.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
