Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 87
Текст из файла (страница 87)
в виде холил- нли хенодезоксихолил-СоА (рис. 27.7). СоА-производные желчных кислот образуются под действием актнвирующего фермента, локализованного в микросомах клеток печени. Другой фермент катал изи руст конъюгирование СоА-производных с глицином нлн таурином с образованием глнкохолевой или таурохенодезоксихолевой кислот, которые являются первичными желчными кислотами.
У человека соотношение конъюгатов желчных ки- Сггггггг«.г. гггрггггсггггрггг и гггсг'регггггг .ъ «. г«г ггг«ро.ггг слот с глицином и таурином составляет в норме 3:1. Поскольку желчь содержит значительное количество ионов натрия и калия и имеет щелочную реакцию, то принято рассматривать желчные кислоты и их конъюгаты в форме солей, откуда и возник термин «желчные соли». В кишечнике часть первичных желчных кислот под действием кишечных бактерий подвергается деконъюгированию и 7а-дегидроксилированию, в результате чего образуются вторичные желчные кислоты; из холевой кислоты — дезоксихолевая кислота и из хенодезоксихолевой кислоты — литохолевая кислота (рис. 27.7).
КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ ЦИРКУЛЯЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ Продукты переваривания липндов, в том числе и холестерол, всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника (первые 100 см), однако первичные и вторичные желчные кислоты всасываются практически только в подвздошной кишке, и 98 — 99;4 желчных кислот, поступивших в кишечник, возвращается через систему воротной вены в печень. Этот цикл желчных кислот носит название кишечно-печеночной циркуляции. Следует отметить, что вследствие плохой растворимости литохолевая кислота практически не реабсорбируется в кишечнике.
Небольшая часть солей желчных кислот, приблизительно 500 мг/сут, не абсорбируется и выводится из организма с фекалиями. Несмотря на то что по этому пути выводится сравнительно небольшое количество желчных кислот, он является основным путем выведения холестерола. Кишечно-печеночная циркуляция солей желчных кислот протекает весьма эффективно. Хотя в организме циркулирует относительно небольшой пул желчных кислот (около 3— 5 г), однако за сутки он 6 — 10 раз проходит через кишечник. При этом доля выводимых желчных кислот невелика, т.е. приблизительно 1 — 2'А желчных кислот за один цикл в системе кишечно-печеночной циркуляции. Для восполнения потери желчных кислот, выводимых с фекалиями, в печени постоянно осуществляется синтез Йе пото желчных кислот из холестервла в количестве, эквивалентном выводимому; в результате пул желчных кислот остается постоянным. Регуляция этого процесса осуществляется по принципу обратной связи.
Регуляция синтеза желчных кислот Скорость-лимитирующей стадией при биосинтем желчных кислот является реакция, катализируемая 7а-гидроксилазой, а при биосинтезе холестерола — реакция, катализируемая ГМГ-СоА-редуктазой (рис. 27.1). Часто активности этих двух ферментов изменяются одновременно, и поэтому весьма трудно установить, на какой именно стадии ингибируется синтез желчных кислот: на стадии. катализируемой ГМГ-СоА-редуктазой, или же на стадии, катализируемой 7а-гидроксилазой. В течение суток активность обоих ферментов изменяется сходным образом.
Еще не выяснено, оказывает ли холестерол прямое стимулирующее действие на 7агидроксилазу. Желчные же кислоты ингибируют 7агндролазу по принципу обратной связи (но вряд ли это ингибирование осуществляется по прямому аллостерическому механизму). В связи с этим возвращение желчных кислот в печень через систему кишечно-печеночной циркуляции оказывает важное регуляторное действие; прерывание циркуляции приводит к активации 7а-гидроксилазы. Важно учитывать, что 7а-гидроксилаза и ГМГ-СоА-редуктаза могут регулироваться путем фосфорилированиядефосфорилирования. Фосфорилированне 7агидроксилазы увеличивает ее активность; напротив„ ГМГ-СоА-редуктаза более активна в дефосфорилированном состоянии.
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Гипермолестеролемию можно лечить путем прерывания кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот. Согласно имеющимся данным, таким способом удается добиться значительного снижения уровня холестерола в плазме крови. Кишечнопеченочную циркуляцию можно прервать либо путем приема холестираминовой смолы (Яиек1гап), либо хирургическим способом-- путем выключения подвздошной кишки. В обоих случаях блокируется реабсорбция желчных кислот. В результате снимается ингибирование по типу обратной связи, вызываемое в норме желчными кислотами, и значительно большее количество холестерола в печени превращается в желчные кислоты для- поддержания постоянного размера пула желчных кислот.
Количество рецепторов ЛПНП в печени в результате регуляторных процессов возрастает; соответственно увеличивается захват ЛПНП и понижается содержание холестерола в плазме крови. Холестерол, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца Многие исследователи отметили, что у людей наблюдается корреляция между повышением уровня липидов в сыворотке крови и частотой заболеваний ишемической болезнью сердца и атеросклерозом.
Принято считать, что среди липндов сыворотки крови основным фактором„способствующим возникновению этих заболеваний, является холестерол. Однако отмечена также корреляция вероятности развития рассматриваемых заболеваний с концентрацией триацилглицеролов. У пациентов, страдающих ате- Глпви 27 росклерозом артерий, могут наблюдаться следующие отклонения: 1) повышение концентрации ЛПОНП при нормальной концентрации ЛПНП; 2) повышение уровня ЛПНП при нормальной концентрации ЛПОНП; 3) повышение концентраций обеих фракций липопротеинов. Существует также обратная зависимость между концентрацией ЛПВП (ЛПВП,) и вероятностью ишемической болезни сердца; высказана точка зрения, согласно которой наиболее показательным при данном заболевании является отношение содержания холестерола во фракциях ЛПНП н ЛПВП.
Это согласуется с представлением о функционировании ЛПНП как переносчиков холестерола в ткани, а ЛПВП вЂ” как переносчиков холестерола из тканей. При атеросклерозе происходит отложение в соединительной ткани стенок артерий холестерола и его эфиров, поступающих с липопротеинами, содержащими апо-В-100.
При заболеваниях, для которых характерно длительное повышение уровней ЛПОНП, ЛПСП или ЛПНП в крови (например, при сахарном диабете, липоидном нефрозе, гипотиреозе и других состояниях, сопровождающихся гиперлипидемией), часто отмечается преждевременный атеросклероз или атеросклероз в тяжелой форме. Опыты по индуцированию атеросклероза у животных показали, что разные виды подвержены этому заболеванию в разной степени. Так, у кроликов, свиней, обезьян, а также у людей можно вызвать атеросклероз, давая им с пищей большие количества холестерола, тогда как крысы, собаки и кошки оказались резистентными.
Однако у собак и крыс удается индуцировать атеросклероз после удаления щитовидной железы или на фоне введения им тиоурацила. Характерным признаком гипертиреоза является низкий уровень холестерола в крови. Концентрация холестерола в крови у различных индивидуумов сильно зависит от наследственных факторов. Большое внимание уделялось замене содержащихся в пище насыщенных жирных кислот на полниеиаеышеииые жирные кислоты как фактору, вызывающему снижение уровня холестерола в крови.
Богатые линолевой кислотой растительные масла, например арахисовое, хлопковое, кукурузное, соевое, способствуют снижению уровня холестерола в плазме крови, в то время как потребление сливочного масла, говяжьего жира и кокосового масла, которые содержат преимущественно насыщенные жирные кислоты, приводит к его повышению. Сахароза и фруктоза в большей степени, чем другие углеводы, способствуют повышению уровня липидов, в первую очередь триацилглицеролов, в крови. Механизм снижения уровня холестерола полине- насыщенными жирными кислотами пока не выяснен. Было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих их действие; одна из них предполагает стимуляцию экскреции холестерола в кишечник, а другая— активацию окисления холестерола до желчных кислот.
Возможно, что в печени и других тканях метаболизм эфиров холестерола, образованных полине- насыщенными жирными кислотами, происходит быстрее, в результате чего увеличивается скорость их обновления и выведения. Согласно другим представлениям, действие полиненасышенных жирных кислот в значительной мере обусловлено увеличением скорости кагаболизма ЛПНП, в результате чего происходит изменение распределения холестерола между плазмой крови и тканями в пользу последних. Насыщенные жирные кислоты инициируют образованию ЛПОНП, содержащих относительно большое количество холестерола. Эти частицы медленнее утилизируются внепеченочными тканями, чем более крупные частицы.
Развитию ишемической болезни сердца способствует также высокое кровяное давление, курение, ожирение, отсутствие физической нагрузки и употребление мягкой воды вместо жесткой. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови приводит к усилению секреции печенью ЛПОНП и соответственно к поступлению дополнительных количеств триацилглицеролов и холестерола в кровоток. К факторам, вызывающим повышение или колебание уровня свободных жирных кислот, относятся эмоциональный стресс, никотин, поступающий в организм при курении, употребление кофе, а также прием пиши с большими перерывами и в больших количествах. Многие из этих вредных факторов, повидимому, не оказывают заметного действия на женщин, находящихся в предклимактерическом периоде.
Эго, возможно, связано с тем, что у этих женщин уровень ЛПВП в крови выше, чем у мужчин, а также у женщин в постклимактерическом периоде. Гнполнпндемические лекарственные препараты Если не удается снизить уровень липидов в сыворотке крови с помощью специальной диеты„можно прибегнуть к гиполипидемическим лекарственным препаратам. Известно несколько препаратов, блокирующих образование холестерола на различных стадиях метаболического пути.
Многие гиполипидемические препараты оказывают неблагоприятное действие на организм. Однако ингибиторы ГМГСоА-редуктазы — компактна и мевииолии, полученные из грибов, снижают уровень холестерола ЛПНП, практически не оказывая нежелательных побочных эффектов. Гипохолестеролемический препарат ситостерол блокирует всасывание холестерола в желудочно-кишечном тракте. Ионообменные смолы холестииол и холесгирамии (Яцез1гап) связывают соли желчных кислот, препятствуют их реабсорбции и тем самым способсгвуют их выведению с фекалия- Синтез, триигппрт и экскреци» холестерола 285 ми. Неомиции также ингибирует реабсорбцню солей желчных кислот.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
