Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 91
Текст из файла (страница 91)
Жирные кислоты являются предшественниками кетоновых тел в печени. Как у сытых. так и у голодных животных печень обладает:способностью поглощать до 30'/О и более свободных жирных кислот, проходящих через нее, поэтому при высоких концентрациях этих кислот поглощение их довольно значительно. Следовательно, для регуляции кетогенеза важны факторы, контролирующие стадию мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани (рис. 28.6). (2) Возможны два пути превращения свободных жирных кислот после их поступления в печень и перехода в активные ацил-СоА-производные, а именно зстерификацти! с образованием преимущественно триацилглнцеролов н фосфолипидов и 11-окисление до ацетил-СоА. (3) В свою очередь ацетил-СоА может либо окислиться в цикле лимонной кислоты, либо вступать на путь кетогенеза, образуя кетоновые тела.
Рнс. 28.б. Регуляция кетогенеза. 1 — Э вЂ” трн ключевые стадии на пути метаболизма свободных жирных кислот (СЖК), которые определяют количество образуюшихся кетоновых тел. Регуляция .иетабаяи..иа випидов и источники энергии в тканях 293 Одним из возможных антикетогенных факторов регуляции является эстерификация свободных жирных кислот, которая зависит от наличия в печени предшественников, обеспечивающих образование достаточного количества глицерол-3-фосфата.
Однако в опытах с перфузируемой печенью, взятой у голодного животного, доступность глицерол- 3-фосфата не лимитировала эстерификацию. Не вполне ясно, всегда ли доступность глицерол- 3-фосфата в печени лимитирует скорость эстернфикации; не имеется также убедительных данных о том, что ш что скорость эстерификации лимитирует активность соответствующих ферментов. Вряд ли это имеет место, поскольку в печени не накапливаются ни свободные жирные кислоты, ни промежуточные продукты их эстерификации на пути образования триацилглицерола (рис. 25.1). Активность фосфатидатфосфогидролазы в печени возрастает в условиях избыточного синтеза триацнлглицеролов.
В опытах с перфузируемой печенью было показано, что в печени сытых крыс эстерифицируется значительно большее количество '«С-свободных жирных кислот, чем в печени голодных животных, у последних соответствующая часть неэстерифицированных жирных кислот окисляется до '«СО, или '«С- кетоновых тел. Эти результаты можно объяснить тем, что поступление длинноцепочечных ацильных групп внутрь митохондрий, где происходит рокисление, регулируется карнитян-нальмятоилтрансферазой 1, локализованной в митохондриальной мембране (рис.
23.1); данный фермент малоактивен у сытых животных, у которых окисление жирных кислот заторможено, и весьма активен при голодании, которое сопровождается усиленным окислением жирных кислот. Макгарри и Фостер (МсОаггу, Гок1ег, 1980) показали, что мялонил-СоА — исходный интермедиат в синтезе жирных кислот (см. рис. 23.5) (его концентрация увеличивается в сытом состоянии) ингнбирует карнитин-пальмитоилтрансферазу и выключает ~3-окисление. Таким образом, в сытом состоянии происходит активный липогенез и достигается высокая концентрация малонил-СоА, ингибирующего карнитин-пальмитонлтрансферазу 1 (рис.
28.7). Если концентрация свободных жирных кислот в клетках печени невелика, они почти полностью преврашаются путем эстерификации в ацилглицеролы и выводятся из печени в составе ЛПОНП. Однако в начале голодания, когда концентрация свободных жирных кислот возрастает, ацетил-СоА- карбоксилаза ннгибируется, а концентрация малонил-Со А уменьшается, ингибиро ванне карнитин-пальм итоилтрансфер азы прекращается и создаются условия для усиленного окисления апил- СоА.
Эти процессы усиливаются при голодании в результате уменьшения отношения 1инсулиниглюкагон1, что вызывает ускорение липолиза и высвобо- ждение свободных жирных кислот в жировой ткани и ингибирование ацетил-СоА-карбоксилазы в печени. При повышении уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови пропорционально больше свободных жирных кислот превращается в кетоновые тела и соответственно меньше окисляется в цикле лимонной кислоты до СО,. При этом в результате регулирования достигается такое распределение ацетил-СоА между путем кетогенеза и путем окисления до СО„что свободная энергия, запасаемая в форме АТР в процессе окисления свободных жирных кислот, остается постоянной.
При полном окислении 1 моля пальмитата путем Р-окисления и последующего образования СО, в цикле лимонной кислоты генерируется 129 молей АТР (см. гл. 23); если же конечным продуктом является аяетоацетят, образуется всего 33 моля АТР, а если 3-гидроксибутярат — то только 21 моль.
Следовательно, кетогенез можно рассматривать как механизм, позволяющий печени окислять большие количества жирных кислот, используя реакции, входящие в систему окислительного фосфорилирования (при этом генерация макрозргов невелика). Предложен ряд других гипотез по поводу переключения пути окисления жирных кислот в направлении кетогенеза. Теоретически снижение концентрации оксалоацетата в митохондриях должно понижать возможность метаболизма ацетил-СоА в цикле лимонной кислоты. Причиной уменьшения концентрации оксалоацетата может являться увеличение отношения (ХАРНЦХАО+1 при усиленном ~)- окислении. Кребс предположил, что, поскольку оксалоацетат находится также на главном пути глюконеогенеза, усиление этого процесса, ведущее к снижению уровня оксалоацетата, может являться причиной тяжелых форм кетоза, в частности при диабете и кетозе крупного рогатого скота. Уттер и Кич (И- тег, КеесЬ) показали, что пнруваткарбоксилаза, катализирующая превращение пирувата в оксалоацетат, активируется ацетил-СоА.
Следовательно, при значительном количестве ацетил-СоА необходимо достаточное для запуска реакции конденсации в цикле лимонной кислоты количество оксалоацетата. В заклточеяяе суммируем, что кетоз возникает в результате недостатка доступных углеводов, это обстоятельство следующим образом способствует кетогенезу (рис. 28.6 и 28.7), (1) Оно приводит к дисбалансу между эстерификацией и липолизом в жировой ткани, в результате которого свободные жирные кислоты поступают в кровоток. Эти кислоты являются главным субстратом для образования кетоновых тел в печени; поэтому все факторы как метаболические, так и эндокринные, влияющие на высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, воздействуют также на процесс кетогенеза.
(2) После' поступления свободных жирных кислот в печень рас- 1'лила 28 нь Углевода~ аятоллам. О ~~км ~ ° ю~ кАРБокси ' л-Окиелекиа л» л-с А — — ~ .со~ М кто холаоил Квтогекеа Кетомовые тала Рие. 28.7. Регуляция окисления длинноцепочечных жирных кислот в печени. СЖК вЂ” свободные жирные кислоты, ЛПОНП вЂ” липопротеины очень низкой плотности. Пунктирными линиями показаны положительные (Щ) н отрицательные (О) регуляторные эффекты, а сплошными линиями — поток субстрата. пределение их по путям эстерификации и окисления регулируется каринтии-пальмитоилтрансферазой 1, активность которой зависит (опосредованно) от концентрации свободных жирных кислот и гормонального статуса печени. (3) Прн увеличении количества окисляемых жирных кислот возрастает доля образуемых кетоновых тел и соответственно уменьшается доля субстрата, который подвергается катаболизму до СО„при этом в результате регуляции общий выход АТР остается постоянным.
Кетоз 1п уЬо ВЗАИМНОЕ ПРЕВРАЩЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПИТАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ (рис. 28.9) Тот факт, что животные могут накапливать жир, питаясь исключительно углеводами„свидетель- Наблюдаемый пр~ голодании. и при потреблении жирной пищи кетоз протекает в относительно легкой форме по сравнению с кетозом, развивающимся при неконтролируемом диабете, токсикозе беременности у овец или у крупного рогатого скота в период лактации. Основная причина этого, по-видимому, заключается в том, что при указанных заболеваниях количество доступных для тканей углеводов существенно меньше, чем при голодании и потреблении жирной пищи.
Так, при умеренном диабете, приеме жирной пищи и хроническом голодании в печени сохраняется гликоген (количество его варьирует); менее выражено снижение уровня свободных жирных кислот. Этим, вероятно, можно объяснить менее тяжелую форму кетоза, которая наблюдается в этих случаях. У жвачных кетоз протекает на фоне значи- тельного снижения содержания глюкозы в крови, что связано с обеспечением потребностей плода или молочных желез при интенсивной лактации (рис. 28.8). В результате у жвачных может развиться острая гипогликемия, при которой в печени практически не остается глнкогена.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
