Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 112
Текст из файла (страница 112)
Как отмечено выше, метаболические нарушения обнаруживаются и в других клетках, в частности, в эритроцитах, а также в выращенных в культуре фибробластах или клетках амниотической жидкости; однако повышенная активность АЛК-синтазы, приводящая к перепроизводству АЛК и порфобидиногена, наблюдается в печени. Видимо, это связано с тем, что печень является тем самым органом, в котором протекает метаболизм индуцирующих агентов. Острая порфирия служит одним из редких примеров болезни, фенотипически выраженной у гетерозигот; при этом недостаточность фермента составляет только 50%. Как и можно было предсказать на основании 364 Глава 33 Гемопротеины Гем + Апобепки Протопорфириноген Копропорфириноген — -е Копропорфири Поздняя ктзкная порфирия Наспедственная копрофорфирия Мозаичная порфирия Уропорфириноген — т Уро порфирии Врожденная зрит ропоэтическая порфирия (изомеры типа 1) Порфобипиноген Перемежающаяся острая порфирия АПК ~ с:::л СУкцинип-СоА+ Гпицин Рне.
ЗЗЛ1. Последовательные стадии бносннтеза гема, с указанием предшественников, зкскретнруемых с мочой, прн различных формах порфирии, Фигурные скобки объединяют соединения, которые зкскретнруются с мочой в избыточных количествах прн обострении указанных форм по ирин. АЛК вЂ” Ь-аминолевулнновая кислота. (Воспроизведено с изменениями нз статьи Каи1гпап 1., Мегтег Н.Б.
ВюсЬепт1са1 де1естз 1п гаго ~урез ог Ьшпап Ьерайс ргрЬупа. 1Ч. Епя1. 3. Мед. !970:283:954.) предложенного механизма регуляции синтеза АЛК- синтазы системой репрессии-дерепрессии, введение гематина пациентам с ПОП может уменьшить индукцию АЛК-синтазы и тем самым облегчить протекание заболевания. Врожденная эрятроиоэтическаи порфирия — это еще более редкое врожденное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярная природа этой болезни точно неизвестна; установлено, однако, что для нее характерен определенный дисбаланс относительных активностей уропорфириноген-1И-косинтазы и уропорфириноген-1- сннтазы.
Образование уропорфириногена 1 в количественном отношении значительно превосходит синтез уропорфириногена Ш вЂ” нормального изомера на пути синтеза гема. Хотя генетическое нарушение распространяется на все клетки, проявляется оно по неизвестной причине преимущественно в эритропоэтической ткани. Пациенты с врожденной эритропоэтической порфирней экскретируют большие количества изомеров тяпа 1 уропорфириногена и копропорфириногена; в моче оба этих соединения само- произвольно окисляются в уропорфирин 1 и копропорфирин 1 — красные флуоресцирующие пигменты.
Сообщалось о случае, когда наблюдалось небольшое повышение концентрации уропорфирина 1П, но отношение нзомеров типа 1 и 1И составляло примерно 100:1. Циркулирующие эритроциты содержат большое количество уропорфирина 1, однако наивысшая концентрация этого порфнрина отмечена в клетках костного мозга (но не в гепатоцитах). Вероятно, вследствие образования меньших количеств истинного предшественника гема„ уропорфириногена 111, и возникающего вследствие этого относительного дефицита гема в эритропоэтических тканях больных происходит индукция АЛК- синтазы. Эта индукция приводит к перепроизводству порфнриногенов типа 1. Наряду с усилением синтеза АЛК-синтазы и перепроизводством порфириногенов типа 1 повышаются образование и экскреция порфобилииогена и АЛК.
Таким образом, на основе биохимических отклонений можно предсказывать появление клинических симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при ПОП, но помимо этого отмечается светочувствительиость кажи, обу- Порфирины и желчные пиг.иеиты 365 словленная характером спектра поглощения порфириновых соединений, которые образуются в больших количествах. У пациентов отмечаются трещины на коже, часто наблюдаются гемолитические явления. Наследственная копроиорфирия — аутосомно-доминантное нарушение, обусловленное дефицитом копропорфириноген-оксидазы — митохондриального фермента, ответственного за превращение копропорфириногена 111 в протопорфириноген 1Х. Копропорфириноген 111 в больших количествах удаляется из организма в составе фекалий, а также вследствие его растворимости в воде экскретируется в большом количестве с мочой.
Как и уропорфириноген, копропорфириноген на свету и воздухе быстро окисляется, превращаясь в красный пигмент копропорфирин. Ограниченная при этом заболевании способность к синтезу гема (особенно в стрессовых условиях) приводит к дерепрессии АЛК-синтазы.
В результате наблюдается избыточное образование АЛК и порфобилиногена, а также других интермедиатов на пути синтеза гема, образующихся на стадиях, предшествующих наследственно заблокированному этапу. Соответственно у пациентов с наследственной копра порфирией обнаруживаются все признаки и симптомы, связанные с избытком АЛК и порфобилиногена, которые характерны для перемежающейся острой порфирии, но помимо этого у них имеется повышенная светочувствительность, обусловленная присутствием избыточных количеств копропорфириногенов и уропорфириногенов.
При этом заболевании введение гематина также может вызвать по крайней мере частичную репрессию АЛК-синтазы и смягчение симптомов, обусловленных перепроизводством интермедиатов биосинтеза гема. Мозаичная порфирия, или наследственная фотокопропорфирия, является аутосомно-доминантным нарушением, при котором происходит частичное блокирование ферментативного превращения протопорфириногена в гем. В норме это превращение осуществляется двумя ферментами, протопорфириногеноксидазой и феррохелатазой, локализованными в митохоидрнях.
Судя по данным, полученным на культуре фибробластов кожи, у больных мозаичной порфирией содержание протопорфириногеноксидазы составляет лишь половину нормального количества. У пациентов с мозаичной порфирией наблюдается относительная недостаточность содержания гема в стрессовых условиях, а также дерепрессированное состояние печеночной АЛК-синтазы. Как отмечалось выше, повышенная активность АЛК- синтазы ведет к перепроизводству всех интермедиатов синтеза гема на участках перед заблокированной стадией.
Таким образом, пациенты с мозаичной порфирией экскретируют с мочой избыточные количества АЛК, порфобилиногена, уропорфирина и копропорфирина, а с фекалиями выделяют уропорфи- рин, копропорфирин и протопорфирин. Моча больных пигментирована и флуоресцирует, а кожа чувствительна к свету так же, как и у больных поздней кожной порфирией (см. ниже). Поздняя кожная порфирия, вероятно, является наиболее распространенной формой порфирии. Обычно она связана с теми или иными поражениями печени, особенно при избыточном потреблении алкоголя или перегрузке ионами железа.
Природа метаболического нарушения точно не установлена, но вероятной причиной является частичная недостаточность уропорфирииогеи-декарбоксилазы. Нарушение, по-видимому, передается как аутосомнодоминантный признак, но генетическая пенетрантность различна и в большинстве случаев зависит от наличия нарушений функций печени. В соответствии с предсказаниями моча содержит повышенные количества уропорфиринов типа 1 и 111; в то же время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена наблюдается сравнительно редко. Иногда моча содержит весьма значительное количество порфиринов, придающих ей розоватый оттенок; при подкислении она чаще всего дает в ультрафиолетовой области розовую флуоресценцию. Печень содержит большие количества порфиринов и поэтому сильно флуоресцирует, тогда как у эритроцитов и клеток костного мозга флуоресценция отсутствует.
Главным клиническим проявлением при поздней кожной порфирии является повышенная светочувствительность кожи. У больных не наблюдается ни повышенной активности АЛК- синтазы, ни соответственно избыточного содержания в моче порфобилиногена и АЛК; это коррелирует с отсутствием острых приступов, характерных для перемежающейся острой порфирии. Протопорфирия, или эритропоэтическая прото- порфирия, по-видимому, обусловлена доминантно наследуемой недостаточной активностью феррохелатазы в митохондриях всех тканей; клинически эта болезнь проявляется как острая крапивница, вызываемая воздействием солнечных лучей.
Эритроциты, плазма и фекалии содержат повышенные количества протопорфирина 1Х, а ретикулоциты (незрелые эритроциты) и кожа (при исследовании с помощью биопсии) часто флуоресцируют красным светом. Печень, вероятно, тоже вносит вклад в повышение образования протопорфирина 1Х, однако экскреции с мочой порфиринов и их предшественников не наблюдается.
Приобретенная (токсическая) порфирия может быть вызвана действием токсических соединений, таких, как гексахлорбензол, соли свинца и других тяжелых металлов, а также лекарственными препаратами, например гризеофульвином. Тяжелые металлы являются ингибиторами ряда ферментов в системе синтеза гема, включая АЛК-дегидратазу, уропорфириноген-синтазу и феррохелатазу.
зьь Г.ьиии 33 КАТАБОЛИЗМ 1'ЕМА". ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧНЫХ ПИГМЕНТОВ Гем ипирубии1Х.а Бипииердии 1Х-а Рис. 33.12. Схема михросомальной гем-оисигеназной системы. (Воспроизведено с изменениями нз обзора Яс1пнЫ К., Мсй?опоиф А, Е. Тпе Рогрпуг(пи 0о!рЫп О. (ед.). Асадепнс Ргеи, 1978.1 При физиологических условиях в Организме взрослого человека разрушается 1 — 2.1У эритроцитов в час.
Таким образом, в течение суток у человека массой 70 кг обновляется приблизительно б г гемоглобина. При разрушении гемоглобина его белковая часть (глобин) может быть использована как таковая или после гидролиза в форме составляющих ее аминокислот; железо гема включается в общий пул железа и также снова используется. Вместе с тем свободная от железа порфириновая часть гема обязательно деградирует; зто в основном происходит в ретнкулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга.
Катаболизм гема, освобожденного из любых гемовых белк~в, о~ущест~ляется. в микросомальиой фракпии рстикулоэидотелиальных клетОк сложной фермент ной системой — гем-ока ггенаэой. К моменту поступления гема из гемовых белков в гемоксигеназную систему железо обычно окисляется в ферри-форму (гем превращается в гемии); гемин может легко связываться с альбумином с образомнием метгемальбумина. Гем-оксигеназная система индуцируется субстратом. Оиа локализована около микросомальной системы транспорта электронов. Как показано на рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
