Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 107
Текст из файла (страница 107)
гл. 31). У пациентов с болезнью Хартнупа содержание в крови гистидина соответствует норме после приема с пищей карнозина, но оказывается ниже нормы после приема 1:гистидина Катаболязм Карнозин гидролизуется с образованием ~3- аланина и 1:гистидина содержащимся в сыворотке цинксодержашим металлоферментом карнозиназой (кариозны-гидролазой).
В сыворотке имеются две формы карнозиназы. Гомокариозвп Гомокарнозин (у-аминобутирил4.-гистидин, рис. 32.3) — дипептид центральной нервной системы, структурно и метаболически родственный карнозину; его физиологическая функция пока не ясна. Этот дипептид, образованный у-аминобутиратом и 1- гистидином, находится в ткани мозга человека; концентрация его в разных отделах мозга различна. Биосинтез гомокарнозина в мозгу человека катализируется, по-вндимому, карнозинсинтетазой.
Сывороточная карнозиназа гомокарнозин не гидролизует. Недостаточность сывороточиой кариозвназы Это наследуемое, предположительно аутосомнорецессивное заболевание характеризуется стойкой кари озинурией и периодической карнозинемией. Карнозинурия не прекрашается даже при исключении карнозина из диеты. Гомокарнозипоз При этом состоянии содержание гомокарнозина повышается в ткани мозга и в спинномозговой жидкости, но не в плазме и моче. Описан один случай заболевания.
СЕРИН Большая часть серина в фосфопротеинах находится в форме О-фосфосерина. Серии участвует в синтезе сфингозина (см. гл. 25). Он участвует также в синтезе пуринов и пиримидинов. ~3-Углерод является источником метильных групп тимина (и холина) и атомов углерода в положениях 2 и 8 пуринового ядра (см. гл. 35). ТРЕОНИН Треонин в реакциях переаминирования не участвует; его Р-из омер и соответствующая акетокислота млекопитающими не усваиваются. В ряде белков треонин находится в форме О- фосфотреонина, МЕТИОНИН Метионин как донор метильной группы уже рассматривался. в гл.
31. В форме Б-аденозилметионина он является главным истонником метнльных групп в организме. Метильные группы могут использоваться как непосредственно, так и в окисленном виде. Метнльный углерод может переходить в состав одноуглеродного фрагмента, который конъюгируется с глицином при синтезе серина. В форме Б- аденозилметионина метионин служит п13едшественником 1,3-диаминопропанового фрагмента полиаминов, спермина и спермидина (см. ниже раздел «Орнитин» и рис.
32.6). Содержащийся в моче сульфат практически полностью образуется при окислении 1:цистеииа. Сера метионина (после образования гомоцистеина) переносится на серин (см. рис. 29.10) н участвует в образовании сульфата мочи опосредованно (т,е. после образования цнстеина). 1:Цистеин является предшественником тиоэтаноламинового фрагмента кофермента А. Он является также предшественником таурина, образующего конъюгаты с желчными кислотами с образованием таурохолевой кислоты и других продуктов. Гистамин образуется из гистидина путем декарбоксилирования; в тканях млекопитающих эта реакция катализируется декарбокеилазой ароматических 1 аминокислот.
Этот фермент катализирует также декарбоксилирование ДОФА, 5-гидрокситриптофана, фенилаланина, тирозина и триптофана (см. ниже). Декарбоксилаза ш ч1гго и ш мчо ингибируется аметиламинокислотами, которые применяются в клинике в качестве гипотензивных средств.
Наряду с декарбоксилазой ароматических аминокислот в большинстве клеток имеется гистидиндекарбоксилаза, катализируюшая декарбоксилирование гистидина. К числу находящихся в организме гистидин- 347 Превращение аминокислот и снециализироеанные нродркты Глутамат у- лолуалъаегиа Спермидин и спермин участвуют в различных физиологических процессах, общим признаком которых является связь с процессами пролнферацни н роста клеток.
Онн являются факторами роста для культур клеток млекопитающих и бактерий и играют определенную роль в стабилизации интактных клеток, субклеточных органелл и мембран. Благодаря тому что 'молекулы полиаминов несут большое число положительных зарядов, онн легко ассоциируют с полианионами, .такими, как ДНК и РНК, и участвуют в таких фундаментальных процессах, как стимуляция биосинтеза ДНК и РНК, стабилизация ДНК и упаковка ДНК в бактериофагах. Полиамины оказывают влияние на синтез белка и являются ингибиторами ряда ферментов, включая протеи нкнназы. Хотя в настоящее время не удается описать механизм действия полиаминов на специфические метаболические процессы, их важная роль в метаболизме млекопитающих убедительно показана в экспериментах приводимого ниже типа. Начальная реакция биосинтеза полиаминов катализируется орнитиндекарбоксилазой (рис.
32.6). Добавление в культуру клеток млекопитающих ингибнторов орнитиндекарбоксилазы (например, а-метилорнитина или дифторметилорнитина) вызывает усиление синтеза орнитиндекарбоксилазы. Это свидетельствует о важной физиологической роли данного фермента, единственной известной функцией которого является биосинтез полиаминов. содержащих соединений относятся эрготионеии (в эритроцнтах и печени), карнозин н ансерин (рис.
32.3). 1-Метилгистндин, обнаруживаемый в моче человека, вероятно, образуется из ансерина. Содержание 3-метилгистиднна в моче человека обычно составляет около 50 мг/100 мл, у пациентов с болезнью Вильсона оно значительно ниже. Аргинин служит донором форм амиднновой группы при синтезе креатина у приматов (рис. 32,11) и синтезе стрептомицина у актиномицетов Яггергоптусех. Другие пути использования аргинина включают превращение в орнитин и далее в путресцнн, спермин и спермидин (рис.
32.4), а также синтез аргининфосфата (функцнонального аналога креатннфосфата) в мышцах безпозвоночных. ОРНИТИН Помимо его роли в биосинтезе мочевины (см. гл. 30) орнитин (вместе с. метионином) служит предшественником широко распространенных у млекопитающих (и бактерий) полиамннов спермина и спермидина (рис.
32.5). В организме здорового человека синтезируется приблизительно 0,5 ммоль спермина в день. Фармакологические дозы полиаминов вызывают понижение гемпературы и снижение кровяного давления. Рис. 32.4. Метаболизм аргинина, орнитина и пролина. Сплошными стрелками показаны реакции, протекающие в тканях млекопитающих. Синтез путресцина н спермина происходит у млекопитающих и у бактерий. Аргинннфосфат находится в мышцах беспозвоночных, гдс он функционирует как фосфаген подобно креатннфосфату в тканях млекопитающих. Глпва 32 ' ням С~~ мн, Сн.
Сн 1,3-Диаминопропан (А) н Спермидин н~м Сн Сн а . ~ х~ ~ 2.. + 2 мн„.' н, Н М СН2 М СН СН « СН СН ° „«-.сн.. Х 2.~ и ~ 2 сн 2.. СН2. к 2 2 мн н~ Спермин 1,4-Диаминобутан (Б) (путресцин) н м сн сн мн, Сн С к нк Сн~ 1,5-Диаминопентаи (кадаверин) Рис. 32.5. Структура природных полиаминов. Обратите внимание. Что спсрмидин и спсрмин являются полимерами диа- минопропана (А) и диаминобутана (Б). В тканях млекопитающих присутс1вует также диаминопснтан (кадаверин).
Биосинтез полиамииов На рис. 32.6 представлен метаболический путь биосинтеза полиаминов в тканях млекопитаюцпгх. Обратите внимание на то, что путресциновый фрагмент спермидина и спермина образуется из 1.- орнитина (интермедиата цикла мочевины, см. гл. 30), а диаминопропановый фрагмент — из Ь- метионина (с промежуточным образованием Б- аденозилметионина). Орнитиндекарбоксилаза и Б- аденозилметионин-декарбоксилаза являются индуцируемыми ферментами с коротким периодом полужизни. Спермин- и спермидинсинтаза, напротив, не являются индуцируемыми и относительно «стабильны».
Из числа ферментов биосннтеза полнаминов у млекопитающих орнитиндекарбоксилаза и Б- аденозилметионин-декарбоксилаза представляют интерес в плане их регуляции и возможности направленной химиотерапии. Время полужизни орннтиндекарбоксилазы (приблизительно 10 мин) меньше, чем у любого другого известного фермента млекопитающих; активность этого фермента очень быстро и масштабно изменяется в ответ на различные стимулирующие воздействия.
Добавление в культуру клеток млекопитающих гормона роста, кортикостероидов, тестостерона или фактора роста эпидермиса быстро повышает активность орнитиндекарбоксилазы в 10 — 200 раз. При добавлении в культуру клеток полиаминов индуцируется синтез белкового анти- фермента (антизима), который связывается с ориитиндекарбоксилазой и ингибирует ее активность. Таким образом, активность орнитиндекарбоксилазы контролируется белок-белковым взаимодействием подобно регуляции активности трипсина ингибиторами белковой природы. По отношению к орнитиндекарбоксилазе дифторметилорнитин можно рассматривать как «суицидальный ингибитор», т.е. соединение, превращающееся в ингибитор под действием самого фермента.
Он используется для выделения штамма мутантных клеток, характеризующихся ги нерп родукцией орнитиндекарбок сил азы, а также как ингибитор репликации клеток (он действует как химиотерапевтический фактор, мишенью которого является фермент). Б-аденозилметионин-декарбоксилаза является единственным известным эукариотическим ферментом, содержащим пируват как ковалентно связанный кофактор (обычно декарбоксилазы содержат пиридоксальфосфат, но в Б-аденозилметиониндекарбоксилазе он отсутствует). БАденозилметионин-декарбоксилаза имеет сравнительно небольшой период полужизни (1 — 2 ч) и реагирует на действие стимуляторов клеточного роста подобно орнитиндекарбоксилазе, однако несколько медленнее и менее масштабно, Активность Б- аденозилметионин-декарбоксилазы (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
