Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 111
Текст из файла (страница 111)
Скорость обновления АЛК-синтазы в печени млекопитающих в норме велика (время полужизни около 1 ч), что не является неожиданным для фермента, катализирующего скорость-лимитирующую реакцию. Многие соединения различной структуры, включая применяемые в настоящее время инсектициды, Гемопротеины Бенки Гем — Апорепра ссор Г Протопорфирин И ! Протопорфириноген ! И Химия порфиринов Копропорфириноган ! И Уропорфириноген И ! Порфобипиноген Сткцинип СоА + гпицин Рис. 33.9. Регуляция синтеза гема на сталин. каталиэирусмой АЛК-синтазой, по механизму репрессии и дсрспрсссии синтеза АЛК-сннтаэы с участием гома и его гипотетичсского апорепрсссора.
Штриховая линия показывает отрицательную (Я) регуляцию путем репрессии синтеза АЛК- синтаэы. АПК 1 у АЛК- Π— —— синтаеа канцерогенные и фармацевтические препараты, могут значительно повышать содержание в печени АЛК-синтазы. Большинство лекарственных соединений метаболизируется в печени системой, в которую входит специфический гемопротеин цитохром Р-450. В процессе метаболизма этих соедчнений значительно возрастает потребление гема системой цитохрома Р-450, в результате чего внутриклеточная концентрация гема снижается. Это в свою очередь вызывает дерепрессию синтеза АЛК-синтазы и как следствие — повышение скорости синтеза гема для обеспечения потребностей клетки.
На индукцию АЛК-синтазы в печени оказывают действие н некоторые другие факторы. Глюкоза может тормозить индукцию АЛК-синтазы; железо в хелатной форме оказывает синергический эффект при индукции печеночной АЛК-синтазы; стероиды способствуют дерепрессии АЛК-синтазы гп угуо лекарственными препаратами. Введение же в организм гематина может препятствовать дерепрессии АЛК- синтазы (подобное же действие характерно и для гемопротеинов). В эритропоэтнческих тканях активность АЛК-синтазы возрастает при гипоксни, в то же время на активность АЛК-синтазы в печени гипоксия не оказывает влияния.
Важная рольэтих регуляторных механизмов будет обсуждаться ниже, когда будут рассматриваться заболевания, относящиеся к группе порфирий. Благодаря присутствию третичных азотов в двух пирроленовых кольцах порфирины обладают свойствами слабых оснований. Порфирины же, содержащие карбоксильные группы в одной или нескольких боковых цепях, являются также и кислотами. Их изоэлектрические точки находятся в пределах значений 3,0 — 4,5; в области этих значений рН порфирины легко выпадают в осадок.
Различные порфириногены бесцветны, тогда как все порфирины окрашены. При изучении порфиринов и их производных большое значение имеют характерные, для них спектры поглощения как в видимой, так и в ультрафиолетовой области. Примером может служить кривая поглощения раствора порфирина в 5'/о-ной соляной кислоте (рис. 33.10). Обратите внимание на резкий максимум поглощения вблизи длины волны 400 нм. Это отличительный признак порфинового ядра, характерный для всех порфиринов независимо от природы боковых цепей. Этот максимум называют полосой Соре, по имени ее первооткрывателя. Гематопорфирнн в кислой среде имеет помимо полосы Соре два более слабых максимума при 550 и 592 нм. Если растворы порфиринов в сильных минеральных кислотах или органических растворителях облучать ультрафиолетовым светом, они испускают нн- Глава 33 й Ю Э й 4 Ф й з и 2 с о $ с 1 АЛК Порфобилнноген Урон орфирнн Копропорфирин Протопорфирин 4000 1500 50 300 5 50 120 Следы 3 80 300 400 500 800 700 Длнна волны, нм ПОРФИРИИ Рис.
33.10. Спектр поглощения гематопорфирина (0,0!%- ный раствор гематопорфирина в 5%-ной НС1). тенсивное красное флуоресцентное свечение. Эта флуоресцеиция столь характерна, что часто используется для обнаружения малых количеств свободных порфиринов. Поглощение и флуоресценция порфиринов обусловлены наличием двойных связей; как уже упоминалось, восстановление метенильных ( — НС =) мостиков (путем присоединения водородов) в метиленовые ( — СН, — ) приводит к образованию бесцветных порфирииогеиов.
Присоединение металла к порфирину изменяет его спектр поглощения в видимой области. Примером может служить протопорфирин— предшественник гема, свободный от железа. В щелочном растворе в спектре порфнрина имеется несколько узких и интенсивных полос поглощения (при 645, 591 и 540 нм), тогда как для гема характерна широкая полоса поглощения в виде плато, простирающегося от 540 до 580 нм. Определение порфиринов Копропорфнрины и уропорфирины представляют значительный клинический интерес, поскольку при порфириях наблюдается увеличение экскреции этих соединений. Копроцорфнрины 1 и 1П растворимы в смесях эфира и ледяной уксусной кислоты, из которых их можно затем зкстрагировать соляной кислотой. Уропорфирины, напротив, в зтнх смесях нерастворимы, но частично растворимы в зтнлацетате, и их можно экстрагировать соляной кислотой.
Полученные солянокислые растворы прн облучении ультрафиолетовым светом дают характерное красное флуоресцентное свечение. Характерные полосы поглощения могут быть зарегистрированы с помощью спектрофотометра. Таблица 33.1. Верхние пределы нормальной экскрецнн пор- фирннов н их предшественников н содержание их в эритро- цнтах н Моча Фекалва Эрвтроцвтм (мкг сут -') (магог сухой (маг~160 мл масон) к сточной суспензия) ч Воспронзаелено (с разрешеявя), с взмевеввлмв, вз обзора Меуст Н.А., зсЫй$ й. ТЬе рогрЬупаз. 1п: ТЬе Мегаьойс Вааз оГ у).В., Знулкаап(еа К В., ггеог1скж 1).8.
(еоз). Мс(згаю-НВ!, 1978. В табл. 33.1 приведены верхние пределы нормальной экскреции порфиринов и их предшественников. У здоровых людей содержание в моче копропорфирннов составляет в среднем около 67 мкг суг-'; на изомер типа 1 приходится в среднем 14 мкг суг-', на изомер типа П1 — 53 мкгсут-'. Отклонение от этого нормального соотношения прн экскреции копропорфиринов типа 1 и 1П может служить диагностическим признаком прн некоторых заболеваниях печени.
Последовательно образующиеся в процессе синтеза гема из АЛК интермедиаты становятся все более гндрофобными. Образование копропорфирииогена сопровождается удалением ацетильных групп уропорфнриногена; при превращении копропорфириногена в протопорфирииоген происходит декарбоксилирование двух пропионильных групп. Это повышение гидрофобностн отражается на распределении интермедиатов бносинтеза гема в составе мочи и фекалий. Более полярный уропорфириноген экскретируется преимущественно с мочой, тогда как более гидрофобные копропорфириноген и протопорфириноген оказываются преимущественно в желчи н удаляются в составе фекалий. Порфириями называют гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся повышенным выделением порфиринов или их предшественников.
Некоторые формы порфирии являются другие — приобретенными. Было предложено несколько различных классификаций порфирий. Наследственные формы удобно разделить на три большие группы — эритроиозтические, иечеиочиые и такие формы, при которых нарушения метаболизма наблюдаются одновременно в эритропозтической и печеночной тканях (табл. 33.2). Для большинства наследуемых форм характерно наличие метабо- Порфирины и желчные пигменты 363 Таблица 33.2. Классификация порфирий человека' Состояииа Тип иаслвдоваиия Устаиовлаипый иди предполагаемый Ткаиь, в которой выражеиы дефектиыя фермент метаболические иарупиния Уропорфнрнноген-1-сннтаза н(нлн) уропорфнрнноген-1П-косннтаза Аутосомно-рецес- снвный Эрнтрондные клетки Врожденная зрнтропозтнческпя порфирия (болезнь Гюнтера) Печеночные формы порфирии Перемежающаяся острая порфирия Наследственная копропорфнрня Мозаичная порфирия Уропорфнрнноген-1-сннтвза Копропорфнрнногеноксндаза Протопорфнрнногеноксидаза Аутосомно-домн- нантный Аутосомно-домн- нпнтный Аутосомно-домн- нпнтнын Аутосомно-домн- нвнтный (?) Приобретенное со- стояние Аутосомно-домн- нантный Печень Печень Печень Поздняя порфирия кожи Токсическая порфирия Уропорфнрнноген-декарбокснлаза Печень Различные нарушения Феррохелатаза Печень Протопорфнрня Эрнтрондные клетки н печень (?) а Воспроизведаио, с разрешения, из обзора Мауса 11.А., Зсьппб и.
ТЬа рогрьупаз. 1п: ТЬа Магавотс Вази ог 1пЬапгеб Омаага, 4гЬ еб. Вгапьпгу 1. В., %упааагдеп Х В., РгедпсЬзоп О.8. (вба). Мсг.ггагч-Н1й, 1978. лических нарушений во всех тканях, однако проявляются они по каким-то причинам в каком-то одном типе тканей. Ниже приводится описание биохимических нарушений, характерных для порфирий. Для каждого типа порфирии характерен набор экскретируемых с мочой порфиринов и их предшественников.
Эти данные и их связь с различными стадиями синтеза гема приведены на рис. 33.11. Перемежающаяся острая порфирия (ПОП) является признаком аутосомно-доминантной наследственной болезни человека, которая обычно проявляется только после достижения половой зрелости. Ее причиной является наследуемая частичная недостаточность уропорфиризюгеи-1 сиитазы. Больные гетерозиготны по дефектному структурному гену, поэтому активность урон орфириноген-1-синтазы в их клетках составляет 50% от нормы. Пациенты с ПОП экскретируют с мочой большие количества н АЛК. Оба этих соединения бесцветны, но порфобилиноген на свету и воздухе самопроизвольно образует два окрашенных продукта— порфобилин и порфирии. Это является причиной потемнения мечи ири ее стоянии на свету при доступе воздуха.
Порфобилиноген и АЛК присутствуют в плазме и спинномозговой жидкости больных, особенно в период резкого обострения. Лекарственные препараты и стероидные гормоны, метаболизм которых требует участия гемсодержащих белков, таких, как цитохром Р-450, могут ускорять наступление обострения. Соединения, индуцирующне порфирию в процессе метаболизма, повышают потребление гемовых белков и тем самым снижают внутриклеточную концентрацию гема; это приводит к дерепрессин синтеза АЛК-синтазы. Повышение активности АЛК-синтазы и частичное блокирование уропорфириноген-1-синтазы приводит к значительному накоплению АЛК и порфобилиногена; это сопровождается острыми болями в животе, рвотой, запором, сердечно-сосудистыми нарушениями, а также нервно-психическими расстройствами.
Следует отметить, что, согласно экспериментальным данным, снижение содержания гема угнетает активность триптофанпиррол азы и приводит к накоплению нейроактивных соединений — триптофана и 5- гидро кситриптамина. У пациентов с ПОП ие иаблюдветси повышенной чувствителмюсти к свету, которая характерна для других печеночных порфирий. Этого следовало ожидать, поскольку у больных не накапливаются ни порфирины, ни порфирнногены, так как метаболическое нарушенж синтеза гема происходит на стадии, предигесгпвугоиГей образованию первого порфириногена (уропорфириногена).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
