Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 114
Текст из файла (страница 114)
Метод количественного анализа билирубина в сыворотке был впервые предложен Ван ден Бергом на основе разработанного Эрлихом метода определения содержания били- рубина в моче. Реакция Эрлиха основана на использовании дназосульфаниловой кислоты (диазореагент Эрлиха), образующей при соединении с билирубином красновато-пурпурное азосоединение. В первоначальной методике Эрлиха использовался мета- ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ нол, в котором растворим и билирубин, и диазореагент. Ван ден Берг при анализе желчи пациента на содержание желчного пигмента случайно не добавил метанол и с удивлением обнаружил, что окрашивание идет «прямым» путем н без метанола.
Впоследствии эту форму билирубина, которая способна вступать в реакцию без добавления метанола, назвали формой, определяемой в «прямой реакции». Такую же прямую реакцию затем обнаружили в сыворотке больных желтухой, вызванной закупоркой желчных протоков. Однако для обнаружения билирубина в нормальной сыворотке все-таки необходимо добавлять метанол; то же относится к анализу на избыточное содержание билирубина в сыворотке при гемолитической желтухе, не связанной с закупоркой желчных протоков. Ту форма билирубина, которая дает реакцию только после добавления метанола, назвали формой, определяемой в «непрямой реакции». В настоящее время известно, что «непрямой» билирубяи, транспортируемый в печень из ретикулозндотелиальных тканей, где он образуется в результате распада гемопорфиринов. Поскольку эта форма билирубнна нерастворима в воде, для ее взаимодействия с диазореагентом необходимо добавление метанола.
В печени происходит конъюгирование билирубина с глнжуроиовой кислотой, после чего конъюгат — билирубинглюкуронид может секретироваться в желчь. Конъюгнрованный билирубин растворим в воде и может непосредственно реагировать с диазореагентом; следовательно, «прямой бклирубин» Ван ден Берга — это на самом деле коиъеогат билярубнна (билирубннглюкуронид). В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в плазме — неконъЮгированный или конъюгиров анны й,— гипербнлнрубинемия классифицируется как постгепатитная (йеконъюгированная) и регурпп ацианиая (конъюгированная) соответственно.
370 Глава ЗЗ В центральную нервную систему через гематоэнцефалическнй барьер может проникать только неконъюгированный билнрубин; поэтому энцефалопатия, возникающая вследствие гипербилирубинемии (ядерная желтуха), может быть вызвана только постгепатитной билнрубинемней. С другой стороны, с мочой может экскретнроваться только конъюгированный билнрубнн. Соответственно этому холеурическаи желтуха наблюдается только при регургитацноннй гипербилирубннемии, тогда как ахолеурическаи желтуха — только прн избытке неконъюгнрованного бнлирубина.
Некоиьюгироваииия гипербилирубииемия Даже при значительном гемолизе неконъюгированная гипербилнрубинемня обычно весьма незначительна (менее 4 мг/100 мл, менее 68,4 мкмоль/л) вследствие большой способности печени в отношении конъюгирования билирубина. Если, однако, конъюгнрование билнрубнна в печени оказывается неполноценным вследствие приобретенных нли наследственных причин, может наблюдаться весьма выраженная неконъюгированная гипербилнрубинемия. Наиболее распространенной формой неконъюгнрованной гипербилнрубинемии является «физиологическая желтуха», наблюдающаяся как временное состояние у новорожденных. Причиной этой гипербилнрубинемии является ускоренный гемолнз инезрелое состояние печеночной системы поглощения, конъюгацин и секреции билнрубнна.
При этом не только понижается активность 1Л)Р-глюкуроиилтраисферазы, но и, вероятно, оказывается недостаточным синтез субстрата этого фермента— $ЛЭР-глюкуроновой кислоты. Поскольку накапливающийся бнлирубин находится в неконъюгнрованной форме, он может преодолевать гаматоэнцефалический барьер, когда его концентрация в плазме превысит уровень насыщения высокоаффинных участков альбумина (20 — 25 мг/100 мл). Это может привести к гипербилнрубинемнческой токсической энцефалопатин (ядерной желтухе).
Поскольку известно, что система конъюгировання билнрубина является индуцируемой, оказалось эффективным введение новорожденным с физиологической желтухой фенобарбнтала. Кроме того, удалению неконъюгированного билирубина печенью может способствовать воздействие видимого света (механизм неизвестен); в этом случае часть билирубина превращается в производные, которые удаляются с мочой.
А. Синдром Криглера — Найяра типа Ц врожденная иегемолитическая желтуха. Синдром Криглера— Найяра типа 1 — метаболнческое нарушение конъюгации бнлирубнна. Болезнь может бьггь охарактеризована как тяжелая врожденная желтуха, возникающая вследствие наследуемого отсутствия в пе- ченочной ткани активности билирубии-$Л)Р-гжекуроиилтраисферазы. Болезнь обычно приводит к фатальному исходу в первые 15 месяцев жизни, но отмечены случаи, когда болезнь проявлялась лишь в юношеском возрасте. Больным назначали светотерапню, которая приводила к некоторому снижению содержания билирубина в плазме. Фенобарбитал и другие лекарственные препараты, индуцнрующие метаболизм билирубина в нормальной печени, в случае синдрома Криглера — Найяра типа 1 не оказывали влияния на образование билирубинглюкуронидов.
При отсутствии лечения содержание билирубина в сыворотке обычно превышает 20 мг/100 мл. Б. Синдром Криглера — Найира зяиа И. Это редкое наследуемое заболевание, по-видимому, обусловлено менее серьезными дефектами в системе конъюгирования билирубина и характеризуется более доброкачественным течением. Концентрация били- рубина в сыворотке обычно не превышает 20 мг/100 мл, весь накапливающийся билирубин относится к неконъюгированному типу.
Как ни удивительно, но желчь этих больных содержит билирубинкглюкуронид; отсюда возникло предположение, что генетическое нарушение может затрагивать иечеиечиую присоединение второй глвкурвиильивй группы к билирубинмоноглюкуроннду. Было показано, что больные с этим синдромом поддаются лечению большими дозами фенобарбитала. Вызванное приемом лекарства снижение гипербилирубинемии, по-видимому, обусловлено индукцией всей системы метаболизма билирубина, а не только стимуляцией конъюгирования билирубииа. В нескольких случаях у предполагаемых гетерозигот с этим нарушением отмечена легкая неконъюгированная гипербнлирубинемия, неотличимаи от той, которая наблюдается при болезни Гилъберта (см.
ниже). Вполне возможноо, что аутосомнорецессивный синдром Криглера — Найяра типа П соответствует гомозитотному состоянию для дефекта, который при гетерозиготном состоянии проявляется в виде легкой хронической гипербилирубинемии Гильберта. В. Болезнь Гильберта. Это заболевание представляет собой гетерогенную группу нарушений, многие из которых, как теперь ювестио, являются следствием компенсированного гемолюа, сопряженного с неконъюгированной гипербилирубинемией.
Имеются, по-видимому, также нарушения, обусловленные ненормальным снижением иоглеи1ения билирубииа паренхиматозными клетками печени. Пониженной у этих больных оказалась и активность в печени биОтметим, что доброкачественные нарушения, известные под общим названием «болезни Гильберта», имеют, по-виднмому, аутосомно-домииантный характер наследования. р'! 1тор4ирины и желчные пигменты Гепатит Норме Уробилиноген в моче 0-ч мг/сут билирубин отсутствует в составе фекалий 40-280 мг/сут Пониженное выделание уробилиногена с фекалиями Повышенное количество уробилиногена в моче; присутствует билирубин Закупорка Гемолитическая хтелтуха Повыимнное количество билирубина Уробилиноген в составе фекалий Уробилиноген в составе мочи Полная закупорка Опухоли Станов Острый гепатит 1редко1 Повышенное выделение уробипиногена с фекалиями Временная закупорка Камни в желчном пузыре Может присутствовать в следовых количествах Повышенное выделение уробилиногена с мочой; билирубин отсутствует Периодически присутствует Периодически присутствует шные лки показывают движение билирубнндиклюкуроннда, Рис.
33.1б. Билирубин-уробилиногеновый цикл. Сплошные стрелки п нн а, штриховые стрелки — движение уробилиногена (йосттрою~жно, ~~~решены, из книги НапдЬоо1т, 21зт ед. 1.апяе, Поскольку конъюгированный билирубин растворим в воде, он обнаруживается в моче большинства Г. Токсическая гииеубилиуубииемия. Неконъюгиванная гипербилирубинемия может быть результатом дисфункции печени, наступыощей вследстви е токсического действия ряда веществ (хлороформа, ~~аминов, четыреххлористого углерода, ацетаа~~ минофена), а также наблюдаемой при вирусном г гепатите, циррозе и отравлении грибами рода Атап11а.
Большинство этих приобретенных нарушений является следствием повреждения паренхиматозных клеток печени; часто наблюдается также закупорка системы желчных протоков печени, приводящая к конъюгированной гипербилирубинемии. больных конъюгйрованной гипербилирубинемией; поэтому болезнь часто называют холеурической желтухой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
