Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 110
Текст из файла (страница 110)
Д. Катализы---железопорфириновые ферменты; несколько каталаз получено в кристаллическом виде. В растениях каталазная активность незначительна, сходные функции у них выполняет другой железопорфириновый фермент — пероксндаза. К. Триптофаипирролаза. Этот фермент катализирует окисление триптофана в формилкинуренин. Он также является железопорфириновым белком. Встречающиеся в природе порфирины являются соединениями, у которых 8 атомов водорода порфиринового ядра замещены различными боковыми группами, как показано на рис. 33.1. Упрощенный способ изображения положения заместителей предложен Фишером: пиррольные кольца (без метенильных мостиков) изображаются как выступы крестообразной структуры, пронумерованные вершины которой являются местами присоединения заместите- лей (рис. 33.2).
Различные порфирины показаны на рнс. 33.2, 33.3 и 33.4; использованы следующие сокращения: А (ацетат) = — СН,СООН; Р (пропионат) = — СН.СН,СООН; М(метил) = — СН„У (винил) = — СН = СН,. Расположение замещающих группы А и Р в уропорфирине асимметрично (в кольце 1У по сравнению с другими кольцами порядок присоединения ацетатных и пропионатных групп изменен на обратный). Порфирии с такого типа асимметричным замещением классифицируется как порфирии типа 111. Порфирии с полностью симметричным расположением замещающих групп классифицируется как порфирии типа 1.
В природе встречаются только порфирины типа 1 и 111, причем тии Ш встречается значительно чаще (рис. 33.3). Оба соединения, приведенные на рис. 33.4, относятся к порфиринам типа 111 (метильные группы расположены асимметрично, как в копропорфирине типа 111). Однако иногда их классифицируют как принадлежащие к типу 1Х, поскольку они оказались на девятом месте в серии изомеров, постулированных Гансом Фишером, автором пионерских исследований в области химии порфиринов.
Хлорофилл — растительный пигмент фотосинтезирующей системы и гем — железопротопорфирин гемоглобина животных синтезируются в живых клетках по общему метаболическому пути. Исходным материалом являются «активный сукцинат»вЂ” сукцинил-СоА, образующийся в митохондриях в реакциях цикла лимонной кислоты, и аминокислота глинви. Необходима также «активация» глицина пнридоксальфосфатом. Вероятно, глицин образует Глави ЗЗ м у г $+ в м Протопорфирин ! П ))Х) ! порфирии, из которого образуется гем) м Гем $простетическая группа гемоглобина) Рис. 33.4.
Присоединение железа к протопор$ририну приводит к образованию гема. СООн ! сн, 1 сн, $ С=О Ф + ! а-сед + ! СООН 1 СН! 1 СН! $ С=О 1 н- с-нн, СООН ! сн, $ сн, ! С'=О ! н-с-нн, $ н о АЛК- синтазе АЛ- КСинта Сукцинил-СоА ) "активный' сукцинат) сед.ан Пиридоксальфосфат а-Амино1)-кетоадипат ',н '.! 1 Глицин Н С ! СООН 6-Аминолевул инат СООН $ СООН СН $ $ Сн! СН$ $ --- †- $ сн о=с ! / С, О Н';С "Н сн, ',н / вин, Йн ЗН,О АЛК- дагидратаза Две молекулы б-аминолевулината Рис. 33.3.
Биосинтез порфобилиногена. АЛК-сннтаза находится в митохондриях, тогда как АЛК-детидратаза находится в цитозоле. с пиридоксалем шиффово основание; далее а- углерод глицина присоединяется к карбоннльному углероду сукцината. Продуктом реакции конденсации глицина с сукцинил-Со А является а-амино+кетоадипиновая кислота, она быстро декарбоксилируется с образованием Ь-аминолевулината (АЛК) (рис. 33.5). Эта стадия катализ ируется ферментом АЛК-синтазой. Вероятно, именно этот фермент является скоросп коитролируииивм при биосинтезе порфнринов в печени млекопитающих. Синтез аминолевулиновой кислоты происходит в митохондриях. В цитозоле фермент АЛК-дегидратаза каталнзирует конденсацию двух молекул АЛК с образованием двух молекул воды и одной молекулы порфобилиногена (рис.
33.5). АЛК-дегидратаза является Уп-содержащим ферментом и ингибируется ионами свинца. Образование тетрапиррола (т. е, порфирнна) осуществляется путем конденсации четырех монопирролов, образующихся из порфобилиногена (рис. 33.6). Несущий аминогруппу углерод молекулы порфобилиногена («бывшиЬ а-углерод глицина) становится углеродом метиленовой группы (а, р, у, о), соединяющей соседние пиррольные кольца в тетрапиррольную структуру. Хотя превращение порфибилиногена в порфирии может происходить просто при нагревании в кислой среде (например, в кислой моче), в тканях зто превращение катализируется специфическими ферментами. Как уже было отмечено выше, в природе встречаются только порфирины типов 1 и 111; то обстоятельство, что более широко представлены изомеры типа 111, можно объяснить тем, что биологически важные порфирины (гем и цитохромы) являются изомерами типа 111.
В настоящее время детали образования уропорфириногенов путем конденсации порфобилиногенов не ясны. Образование из порфобилиногена уропорфнриногена 111, интермедиата при биосинтезе гема, катализируется комплексом двух ферментов. Уроаер- соон ! соон сн ! $ СН! СН! ! $ 1 нн, Порфобили ногаи !непосредственный предц$ественник порфирина) Порфирины и желчные пигменты фиряноген4-снитаза, называемая также порфобилиноген-дезаминазой, катализирует 1п чего конденсацито порфобилиногена в уропорфирниоген 1 (рис. 33.6).
Однако в присутствии второго фермента— уропорфирииоген-Ш-косиитазы в результате взаимодействия двух ферментов происходит образование уропорфириногена 111, а не его симметричного изомера (уропорфнриногена 1) (рис. 33.6). При нормальных условиях образуется почти исключительно изомер типа 111, но при некоторых видах порфирии (рассматриваемых ниже) синтезируются в значительном количестве изомеры типа 1. Обратите внимание, что в этих уропорфнриногенах пиррольные кольца соединены метилеяовымн мостиками, т.е.
у них нет сопряженной системы. Поэтому эти соединения (и вообще все порфириногены) бесцветны. Однако порфирнногены легко подвергаются автоокислению в соответствующие порфирины. Окисление стимулируется светом и уже образовавшимися порфиринами. Уропорфириноген 1И превращается в копропорфириноген Ш путем декарбоксилирования всех ацетатных групп (А), вместо которых остаются метильные группы (М). Эта реакция катализируется уронорфир!ии!геи-декярбоксилазой, которая также способна катализировать превращение уропорфнриногена 1 в копропорфнриноген 1 (рис. 33.7).
Копропорфириноген 111 далее поступает в митохондрии, где превращается в протопорфирнноген 1П, а затем в протопорфнрнн 1П. Это превращение, вероятно, включает несколько стадий. Митохондриальный фермент коиропорфнривогеиоксндаза катализирует декарбокси- ноос с сон с А ! ! НэС СНэ Р Ьэ с — с н,с аа " Четыре молекулы А ! ! ! ! С вЂ” С Нэ С вЂ” С !~с„1 3 с с ц 3 Сн, Сйэ ! ".
." ! сс.сс И П С П П С С Нэ С вЂ” С ! ! ! Р А Уропорфириноген А ! ! ! ! С вЂ” СНэС вЂ” С И, С И ц С СГ ~с С СНэ сн, н и С С С С И эи П С И эп П С вЂ” С НэС вЂ” С ! Р А Уропорфириноген типа !П типа ! Рис. 33.6. Превращение порфобилиногенв в уропорфири- ногены. Уропорфиринотен ! Копиопорфмриноген П ! Уропорфнриноген !!! Рис. 33.7. Декарбокснлироввние уропорфириногенов с образованием копропорфнриногенов (в цитозоле).
А — ацетвтная группа, М вЂ” метильнвя группа, Р— пропноннльнвя группа. Г.1аеи ЗЗ Регуляция бносинтеза гема Образование гема ПорфоВипиноген вн урого1наириноген ~~~ Уропорфирин Свет 1 .о с О Х Рин !!! Уропор4 р г П1 вн ка~ ю:! вн 4СО ф ф ! Свет 1 Протопорфириноген 1П ех Х О х О й не свету юп пгго вн Протопорфирин П1 ,г+ Гем Рнс. 33.8.
Стадии биосинтеза производных порфирина из порфобилиногена. лирование и окисление двух пропионовых боковых цепей, это приводит к образованию протопорфириногена. Этот фермент действует только на копропорфириноген типа П1, чем, по-видимому, и объясняется отсутствие протопорфнрина типа 1 в природных материалах. Окисление протопорфириногена в протопорфирин катализируется другим митохондриальным ферментом — протопорфярвногеиоксидазой. В печени млекопитающих превращение копропорфириногена в протопорфирин требует присутствия молекулярного кислорода. Завершающей стадией синтеза гема является включение в протопорфирин двухвалентного железа; эта реакция катализируется митохондриальным ферментом гем-сиитазой или феИто-хелатазой (рис. 33.4). Реакция легко идет и в отсутствие фермента, однако при добавлении тканевых препаратов ее скорость намного выше благодаря присутствию в тканях ферментов, катализирующих образование хелатов железа.
Сводная схема биосинтеза производных порфирина из порфобилиногена представлена на рнс. 33.8, Биосинтез гема идет в большинстве тканей млекопи- ропорфирин Копропорфириноген 111 . Снег 1!1 тающих, за исключением зрелых эритроцитов, которые не содержат митохондрий. Описанные выше порфириногены бесцветны н по сравнению с соответствующими окрашенными порфирянамы содержат 6 дополнительных атомов водорода. В настоящее время ясно, что именно эти восстановленные порфирины (порфириногены), а не соответствующие порфирины являются интермедиатами при биосинтезе протопорфирина и гема. Скорость-лимитирующей реакцией синтеза гема является конденсация сукцинил-СоА и глицина, приводящая.к образованию АЛК (рис.
33.5); эта реакция катализируется синтазой аминолевулиновой кислоты (АЛК-сннтазой). В нормальных тканях, способных осуществлять синтез гема, уровень АЛК- синтазной активности значительно ниже уровня других ферментов, участвующих в синтезе гема. Однако АЛК-синтаза является регуляторным ферментом. Полагают, что гем путем взаимодействия с молекулой апорепрессора является отрицательным регулятором синтеза АЛК-синтазы. Механизм репрессии схематически показан на рис. 33.9. Вероятно, на этой стадии происходит также ингибирование гемом по 11орфириггы и агеелчггые пие.иеггпгы 36! принципу обратной связи, однако главный регуляторный эффект гема состоит в том, что синтез АЛК- синтазы значительно ускоряется в отсутствие гема и замедляется в его присутствии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
