Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 113
Текст из файла (страница 113)
33.12, гемин восстанавливается в ферро-форму с помощью ИАВРН; далее при у щетин ХАОРН кислород присоединяется к аметенильнОму мостику между пиррольными кОльцами 1 и 11. Ферро-форма железа снова окнсляется Порфирины и экелчные пигменты 367 в ферри-форму. При последующем присоединении кислорода происходит освобождение ферри-иона, выделение молекулы окиси углерода и образование в результате раскрытия тетрапиррольного кольца эквимолярного количества бнляверш~иа 1Х-а. В этой реакции сам гем участвует в роли катализатора. У птиц и земноводных зеленый пигмент биливердин 1Х-а экскретируется из организма; у млекопитающих растворимый фермент бнливердииредуктаза катализирует восстановление метенильного мостика между пирролами 111 и 1У в метиленовую группу, в результате образуется желтый пигмент билирубии 1Х-а (рис.
33.12). По расчету из 1 г гемоглобина образуется 35 мг билнрубина. Суточное образование билиру бина у взрослого человека составляет приблизительно 250 — 350 мг. Химическое превращение гема в билирубнн ретикулоэндотелиальными клетками можно наблюдать ш мчо: в гематоме обусловленный гемом пурпурный цвет медленно переходит в желтый цвет билирубина. Дальнейшей метаболизм билирубина в основном происходит в печени. Он складывается из трех процессов: 1) поглощение билнрубина паренхимальными клетками печени; 2) конъюгация билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме и 3) секреция билирубина из эндоплазматического ретикулума в желчь. Рассмотрим каждый нз процессов в отдельности. Поглощенно бнлнрубння печенью Вилирубин слаборастворим в плазме и воде; в плазме он специфически связывается с альбумином.
Каждая молекула аль 6умина имеет, повидимому, два центра связывания билирубина— высоко- и низкоаффинный. В 100 мл плазмы может содержаться 25 мг билирубина, прочно связанного с альбумнном по его высокоаффинному центру. «Избыточный» билирубин связывается с альбумином менее прочно; он легко отделяется от альбумина, диффундируя в ткани. Ряд соединений— антибиотики и некоторые другие лекарственные вещества — конкурируют с билирубином за высокоаффинный центр альбумина. Эти соединения могут вытеснять билирубин из комплекса с альбумином и проявляют значительное клиническое действие. В печени происходит переход бнлирубнна от альбумина на синусоидальную поверхность гепатоцитов при участии насыщаемой системы переноса, в функционировании которой участвует некий переносчик.
Эта система облегченного транспорта имеет очень большую емкость и даже при патологических условиях не лимитирует скорость метаболизма билирубина. Поскольку система облегченного транспорта обеспечивает установление равновесия билирубина по обе стороны синусоидальной мембраны гепатоцита, поглощение билирубина зависит от его потребления в последующих метаболических процессах. Коньюгяция бнлнрубнна В печени к билирубину присоединяются полярные группы и он переходит в водорастворимую форму, которая секретируется в желчь.
Процесс, обеспечивающий повышение растворимости в воде (т.е. повышение полярности) бнлирубина, называется конъюгацией. Этот процесс, по крайней мере на начальных стадиях, протекает в гладком эндоплазматическом ретикулуме и осуществляется специальным набором ферментов. У млекопитающих билирубин секретируется в желчь преимущественно в форме билирубиидиглюкуроиидв (рнс. 33.13). Сначала происходит образование билирубинмоноглюкуронида, которое катал изируется $3РР-глюкуронялтраиеферязой — ферментом, присутствующим в гладком эндоплазматическом ретикулуме и состоящим, вероятно, из нескольких компонентов. Катализируемая реакция представлена на рис.
33.14. Она протекает главным образом в печени, а также в почках и слизистой кишечника. При нарушении метаболизма билирубина его конъюгаты находятся в сыворотке преимущественно в форме моноглюкуронидов. Образование диглюкуронида билирубина может происходить в канальцах мембраны гепатоцитов при участии ШЗР-глюкуронилтрансферазы, подобной рассмотренной выше (рис. 33.14) или другого фермента дисмутазы, которая катализирует превращение двух молекул билирубинмоноглюкуронида в молекулу билирубинд~глюкуронида и молекулу свободного билнрубина (рис.
33.14). Система конъюгации билирубина будет рассматриваться ниже в связи с наследственными нарушениями ее работы. Активность ШЭР-глюкуронилтрансферазы может нндуцироваться рядом используемых в клинике лекарств, в частности фенобарбнталом. Секреция билнрубннн в желчь Секреция коныогированного билирубина в желчь идет против весьма высокого градиента концентрации и должна осуществляться с помощью механизма активного транспорта. Активный транспорт является, вероятно, скорость-лимитирунмцей стадией всего процесса метаболизма билирубина в печени. Транспорт конъюгированного билирубина из печени в желчь индуцируется теми же лекарствами, которые способны индуцировать конъюгацню билирубина.
Таким образом, системы конъюгацни билнрубина и его вывода из гепатоцитов работают как единый Гдово 33 Збй о й ООС[СН ОЬС вЂ” О-С 1 н,с 1 о С-О -С(СН100СОО ! сн, ! сн, М 1 -с= з~ О Рис. 33.13. Структура билирубиндиклюкуронида (конъюгированный «прямой» билирубнн).
Глюкуроновая кислота при- соединяется эфирной связью к двум группам пропионовой кислоты с образованием ааилглюкуронида. 0ОР-глюкоза 0ОР-глюкуроновал кислота 2НАО+ 2ИАОН + 2Н+ 0ОР-глюкуроновап кислота + били рубин Бипирубинмоноглюкуронид + 0ОР 0О1~гпюкуронрвал кислота бипирубинмоноглюкуронид Бипирубиндигпюкуронид 0ОР 2 Билнрубинмоноглюкуронид 6 илирубиндиглюкуронид бипнрубин Рис. 33.14. Конъюгирование билирубина с глюкуроновой кислотой.
Донором глюкуроната является 13ОР-глюкуроновая кислота, образующаяся из БОР-глюкозы. МЕТАБОЛИЗМ БИЛИРУБИНА В КИШЕЧНИКЕ функционально кодрдинируемый механизм. При физиологических условиях практически весь секретируемый в желчь билирубин (свыше 97%) находится в коныогированной форме. Только после светотерапии заметные количества неконъюгированного билнрубина могут быть обнаружены в желчи. В печени имеются многочисленные системы секреции в желчь природных и синтетических лекарственных соединений после их метаболизма. Некоторые нз этих систем используются также билирубиндиглюкуронидами.
После того как билирубин достигает области подвздошной и толстой кишок, глюкурониды гидролизуются специфическими бактериальными ферментами (р-глюкуронидазами); далее кишечная микро- флора восстанавливает пигмент с образованием группы бесцветных тетрапиррольных соединений, называемых уробнлиногенами (рис. 33.15). В подвздош'- ной и толстой кишках небольшая часть уробилиногенов снова всасывается и попадает в печень, т.е.
осуществляется внут)аанеченочиый уробилиногеиавый цикл. При патологических состояниях, например при Порфирины и желчные лигмеиты М Е Л~н м Е н н Н Нй Н й Е сн Н йН Нй Н Р й Е н,с ~ сн, Р М Мазобилирубиноган ( 33 44 6 4 н,с нс сн, Р М Стар к обилии ( (.-уробилин) Р М Старкобилиноган ((.-уробилиноган) Рве. 33.15. Структура некоторых желчных пигментов. накоплении избыточных количеств желчных пигментов илн при заболеваниях печени, нарушающих работу внутрнпеченочного цикла, уробилиноген может экскретироваться с мочой. В норме большая часть бесцветных уробилявогеиов, образующихся в толстой кишке под действием кишечной мнкрофлоры, окисляется в уробилины (окрашенные соединения) и удаляется с фекалиями (рнс.
33.15). Наблюдаемое потемнение последних на воздухе является следствием окисления оставшихся уробилиногенов в уробилины. В тех случаях, когда содержание билирубина в крови превышает 1 мг~100 мл (17,1 мкмоль л '), говорят о состоянии гипербилирубннемин. Гнпербилирубинемия может быть следствием образования билирубина в большем количестве, чем то, которое нормальная печень может экскретировать, или же следствием повреждений печени, нарушающих зкскрецяю билирубипа в нормальных количествах. Помимо повреждений самой печени к развитию гипербилирубинемни приводит закупорка желчевыводящих протоков печени, препятствующая выделению билирубина.
Во всех этих ситуациях билирубин накапливается в крови и по достижении определенных концентраций диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Это состояние называют желтухой. Прн клиническом обследовании больных желтухой ценную информацию дает определение содержания билирубина в сыворотке.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
