Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 105
Текст из файла (страница 105)
Возможность синтеза гликогена из изолейцнна была подтверждена при использовании Р,О. С помощью '"С-меченных со- тализирующий 1ЧА1)'-зависимое окисление первичной спиртовой группы р-гидроксиизобутнрата в альдегндную (реакция бУ, рис. 31.28) с образованием метилмалонового альдегида. Реакция легко обратима.' Реакция 7У: дальнейшие превращения метнлмалонового полу альдегида.
Дальнейший метаболизм метилмалонового пол уальдегида в тканях млекопитающих может идти по двум путям: в результате перса минирования из него образуется 13-аминоизобутират (реакция 7У, рис. 31.28), а при превращении по пути, изображенному на рис. 31.28 (реакции 8у' — 1ОУ),— в сукцинил-СоА.
Персам иниров ание с образованием а-аминоизобутнрата — аминокислоты, в норме присутствующей в моче,— осуществляется в различных тканях млекопитающих, в том числе в почках. Второй основной путь — окисление в метил малонат с последующим образованием метилмалонил-Со А и изомеризацией последнего в сукцинил-СоА (реакции 8у' — 1ОУ, рис. 31.28). Изомеризация (реакция 10У, рис. 31.28) протекает при участии аденознлкобаламинового кофермента, она катализируется метилмалонил-СоА-мутазой.
Эта реакция важна для катаболизма не только валина, но и пропионил- СоА-катаболита изолейцина (рис. 31.29), В условиях дефицита кобаламнна (внтамина В„) активность мутазы снижается; у жвачных, использующих в качестве источника энергии пропионат, образующийся при брожении в рубце, прн этом наблюдается «пищевой метаболический дефектэ.
Очищенная мутаза из .печени овцы содержит 2 молекулы дезоксиаденозилвитамина В„на молекулу фермента. Преобразование в сукцинил-СоА происходит путем внутримолекулярного переноса связанной с СоА карбоксильной группы. Хотя полная реакция напоминает изомеризацию трео+метиласпартата в глутамат, механизмы этих реакций, вероятно, различаются.
единений показано, что углеродный скелет изолейцина расщепляется с образованием ацетнл-СоА и пропионил-СоА (рис. 31.29). Реакция 41: гидратация тиглил-СоА. Эта реакция протекает аналогично реакции катаболизма валина (реакция 4У, рис. 31.28). Она катализируется кротоназой тканей млекопитающих. "* 416 ~«-с А ! Сн, Метакрипил-СоА но о 1 Е н,с с СН «-Еед сн, )3-Гидроксиизобутирил-СоА н,о ® С А.«Н о Н сн" о- с ! сн, 1)-Гидроксиизобутират НАО. Деч НАОН+Н* о сн снс.о Сн, Метилмапоноамй попуальлегид НАО' ® НАОН+Н о нн+ о - "----ФФ с нс сн. о- 1 ! сн, сн, Метил малонат 1)-Аминоиаобутират СеА «Н О«у нтлтг н,о с О ~НИ~~ИЬ «СеА бн,, Метил малонил-СоА О тау Кофермент Втя 9 -гт'с сн, ! НС с К СА Сукцинил.СоА Рис. 31.2$.
Катаболизм метакрилил-СоА, образующегося из Ь-валина (см. рис. 31.26). а-КК вЂ” а-кетокислота, а- АК вЂ” а-аминокислота. Реакция 51: дегидрогеиироваиие а-метил+гидроксибутирил-СоА. Реакция аналогична реакции 57 катаболизма валина (рис. 31.28). Напомним, что в ходе катаболизма валина соответствующий ацил- СоА сначала гндролизуется и лишь затем окисляется. Реакция 61: тиолиз а-метил!щетоацетил-СоА.
Тиолитический разрыв ковалентной связи между угле- родными атомами 2 и 3 в молекуле а-метилацетоацетил-СоА катализируется р-кетотиолазой подобно тиолизу ацетоацетил-СоА с образованием двух молекул ацетил-СоА. Природа образующихся продуктов, ацетил-СоА (кетогенный) и пропионил-СоА (гликогенный), позволяет понять кетогенные и гликогенные свойства изолейцина. Метаболические нарушении катаболнзма разветвленных аминокислот (лейцииа, валина и изолейцнна) Известны четыре метаболических нарушения. Наиболее обстоятельно изучена болезнь «кленового сиропа» (названная по характерному запаху мочи больных).
Описано более 50 случаев заболевания. Частота его оценивается в 5 — 10 случаев на миллион новорожденных. Остальные три болезни — гипер- ц О а Н,С Чф~ ' «-С А С СН., Тиглил-СоА О О !, а Н С Сн «сеА С~ С е сн а Метил-!1-гидроксибутирил-СоА Н„с'~ "т«агСН «-Сод ! Сн, е-Метилецетоацатил-СоА О«! Сел «Н 7 Н С ~ ~В-Сел + СН ~ $-Сед Ацетил.СоА СН Пропионил-СоА Рис. ЗЬЖ Катаболизм тиглил-СоА, образующегосл из Ь- изолейцииа (ем, рис.
31.26). Китибодизм углерод»о.о скелети им1токис'лот вали нем ия, скачкообразная кетонурия (повышение содержания в моче кетокислот с разветвленной цепью) и изовалериановая ацидемия †наблюдались менее чем у пяти детей каждая. А. Гииервалииемия. Это метаболическое заболевание характеризуется повышенным содержанием в плазме валина (но не лейцина или изолейцина), что обусловлено нарушением переаминирования валина с образованием а-кетоизовалерата (реакция 1, рис. 31.26).
При этом переамннирование лейцина и изолейцина (реакция 1, рис. 31.26) не нарушается. Б. Болезнь «кленового сиропа». Наиболее ярким отличительным признаком этой наследственной болезни является характерный запах мочи больного, напоминающий запах кленового сиропа или жженого сахара. В плазме и в моче сильно повышается содержание аминокислот с разветвленной цепью— лейцина, изолейцина и валина, а также соответствующих им а-кетокислот.. Поэтому болезнь «кленового сиропа» иногда называют кетоиурией разветвленных кетокислот. Отмечено также присутствие в моче разветвленных а-гидроксикислот, образующихся при восстановлении а-кетокислот. Характерные признаки болезни проявляются в конце первой недели после рождения. Наряду с описанными выше биохимическими нарушениями возникают трудности при кормлении ребенка, может наблюдаться рвота.
Иногда наблюдается летаргия. Диагноз ранее конца первой недели возможен только с помощью ферментного анализа. У выживших детей отмечены выраженные нарушения мозговой деятельности. При отсутствии лечения летальный исход наступает к концу первого года жизни. Биохимической причиной болезни является отсутствие или сильное снижение активности декярбоксилазы а-кетокислот, катализирующей превращение всех трех разветвленных а-кетокислот в ацил- СоА-тиоэфиры с выделением СО, (реакция 2, рис. 31.26). Это было установлено путем ферментного анализа лейкоцитов и клеток культуры фибробластов кожи больных детей.
Механизм токсического действия накапливающихся соединений неизвестен. Больным назначают диету с заменой белков на смесь очищенных аминокислот„не содержащую лейцина, изолейцина и валина. После того как содержание этих трех аминокислот в плазме снизится до нормального уровня, можно вводить их в пищу, например, в составе молока и других продуктов, но лишь в таком количестве, чтобы обеспечить (но не превысить) потребности в аминокислотах с разветвленной цепью. Нет сведений о том, можно ли впоследствии ослабить ограничения в диете и когда именно, Если лечение было начато в первую неделю жизни ребенка, удается значительно смягчить тяжелые проявления болезни. В.
Скачкообразная кетонурия (разветвленных кетокислот). Эта болезнь является одной из форм бо- лезин «кленового сиропа» и, вероятно, связана со сравнительно меньшими структурными изменениями декарбоксилязы а-кетокнелот. Активность декарбоксилазы в лейкоцитах и фибробластах значительно ниже нормы, но все же существенно выше, чем в классических случаях болезни «кленового сиропа». Поскольку в этом случае больные обладают хотя и сниженной, но все же определенной способностью к катаболизму лейцина, изолейцнна и валина, типичные симптомы болезни «кленового сиропа» проявляются позднее и наблюдаются лишь эпизодически. Прогноз при назначении соответствующей диеты более благоприятный. Болезнь «кленового сиропа» и скачкообразная кетонурия разветвленных кетокислот могут служить иллюстрацией положения, о котором говорилось во введении к этой главе,— о мутациях, вызывающих различные изменения в структуре одного и того же фермента.
Вероятно, изменения активности фермента проявляются в спектре форм заболевания, включающем выраженную форму, скачкообразную кетонурию и практически нормальное состояние. Г. Изовалернановая яцидемия. Симптомами заболевания являются запах сыра у выдыхаемого воздуха и жидкостей организма, рвота, ацидоз и даже кома; последняя может возникнуть при избыточном потреблении белка или как следствие присоединившегося инфекционного заболевания. В трех известных случаях наблюдалась умеренная задержка умственного развития.
Причиной болезни является недостаточность изовалерил-СоА-дегидрогеиазы (реакция 3, рис. 31.26), Накапливающийся в результате изовалерил-СоА гидролизуется, образующийся изовалерат выделяется в составе мочи и пота. Дополнительные метаболические нарушении, связанные с катяболнзмом аминокислот (пропионат, метнлмалпнат н витамин В„) Пропионил-СоА (рис. 31.21) может образоваться из изолейцина (рис.
31.26 и 31.29), метионина (рис. 31.23), а также из боковой цепи холестерола и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Превращение пропионил-СоА в амфиболические интермедиаты включает биотинзависимое карбоксилирование с образованием метилмалонил-СоА; последний может образоваться и непосредственно из валина (при этом не происходит предварительного образования пропионил-СоА) (рис. 31.21 и 31.28, реакция 9 У).
В результате изомеризации, коферментом которой является производное витамина В„, метилмалонил-СоА превращается в сукцинил-Со А — интермедиат цикла лимонной кислоты, который окисляется до СО, и воша. Вскоре после того, как было установлено участие 5'-дезоксиаденозилкобаламина в качестве кофактора Глива 31 изомеризации метилмалонил-СоА в сукцинил-СоА, было показано, что пациенты с недостаточностью витамина В„экскретируют с мочой большие количества метилмалоната. Метилмалоновая ацидурия прекращалась после введения достаточных количеств витамина В„. А. Пропиоиовая ацидемия. Недостаточная активность пропионил-СоА-карбоксилазы характеризуется высоким содержанием пропионата в сыворотке и нарушением катаболизма пропионата в лейкоцитах.
Лечение состоит в назначении бедной диеты и в принятии мер по снижению метаболического ацидоза. Б. Метилмвлоиовая ацидурия. Известны две формы метилмалоновой ацидурии. Одна из них прекращается после парентерального введения физиологических доз витамин В„, а другая -" нет. В последнем случае улучшение наступает после введения больших (фармакологических) доз витамина В„(1 г в сутки). Фибробласты больных, культивируемые в среде, содержащей витамин В„(концентрация 25 пгмл-'), слабо окисляют 1'зС1-пропионат. Содержание 5'- дезоксиаденозилкобаламина в клетках культуры составляло только около 10% от его содержания в контрольных клетках.
После повышения концентрации витамина В, в среде в 10 000 раз скорость окисления пропионата и внутриклеточная концентрация 5'- дезоксиаденозилкобаламина приблизились к норме. В то же время не наблюдалось отклонений в связывании кофермента с апоферментом мутазы. Таким образом, причиной второй формы метилмалоновой ацидурии, по-видимому, является неспособность к образованию 5'-дезоксиаденозилкобаламина при нормальных концентрациях витамина.
Приведенные выше примеры наследственных нарушений катаболизма аминокислот относятся к сравнительно хорошо изученным заболеваниям. По этой теме имеется более обстоятельный обзор (%е11пег апд Ме!згег, 1981). ЛИТЕРАТУРА Вгетег Н. Х ег а1. Апипо АсЫ МегаЬо!1яп: С!!п!са1 СЬепивггу апд О!а8пов!в, 11гЬап апд БсЬпаггепЬег8. 1981.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
