Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 101
Текст из файла (страница 101)
Б. Траисаминазный (3-мсркаптопируватпый) путь катаболизма цистеииа. Обратимое пераминирование цистеина в 3-меркаптопируват (гиолпируват) катализируется специфическими цнстеиновыми трансаминазами или аспарагиновой и глутаматной трансаминазами печени и почек млекопитающих (рис.
31.9). 3-Меркаптопируват может далее восстанавливаться в ходе реакции, катализируемой 1.-лактатдегидрогеназой. Образующийся продукт 3-меркапголактат является нормальнь|м компонентом мочи человека в форме смешанного дисульфида с цистеином; содержание последнего в моче пациентов с меркаптолактат-цистеин-дисульфидурией возрастает. Альтернативное превращение 3-меркаптопирувата идет по пути отщепления Н,Б с образованием пирувата (рис. 31.9), Нарушения метаболизма еерусодержащих аминокислот. В табл.
31.2 приведена сводка данных о нарушениях метаболизма серусодержащих аминокислот. Некоторые из них рассмотрены ниже. А. Цистипурия (цистии-лизинурия). При этом наследуемом метаболическом заболевании экскреция цистина с мочой в 20 — 30 раз превышает норму. Значительно повышается также экскреция лизина, аргинина и орнитина. Цистинурню рассматривают как следствие нарушения процессов транспорта в почках. Значительное увеличение у пациентов с цистинурией экскреции с мочой наряду с цистином лизина, аргинина и орнитина позволяет предполагать, что нарушается процесс обратного всасывания всех этих четырех аминокислот, который, возможно, осуществляется в общем для них «участке» реабсорбции; поэтому вместо термина «цистинурия» в настоящее время предпочи гают термин цистинлизинурия. Поскольку цистин слаборастворим, у больных цистинурией может происходить образование цистиновых камней в почечных канальцах.
Если такого осложнения не возникает, цис гннурия протекает сравнительно доброкачес ч венно н во многих случаях остается недиагностируемой. СН1-Ь вЂ” Ь-СН НС1ЧН,' СН ! 1 СОО - НС1ЧН, ! СОО Щистенн) (Гомоцистенн) Рис. 31.10. Смешанный дисульфид цистеииа и гомоцистеи- иа. В моче пациентов с цистинурией был также обнаружен смешанный дисульфид 1 -цистеина и Ь- гомоцистеина (рис. 31.10). Это соединение имеет несколько большую растворимость, чем цистин; в той мере, в какой оно образуется вместо цистина, уменьшается тенденция к образованию цистиновых камней.
Б. Цистиноз (болезнь накопления цистина). При цистиноэе, который также является наследственным заболеванием, происходит формирование кристаллов цистина во многих тканях и органах (особенно в ретикулоэндотелиальной системе). Обычно при этом заболевании наблюдается общая аминоацидурия, т.е. повышение содержания в моче всех аминокислот. Серьезно нарушается и ряд других функций почек; летальный исход обычно наступает в раннем возрасте при явлениях острой почечной недостаточности. Согласно полученным в последнее время данным,.причиной болезни является нарушение функции лизосом.
В. Гомоцистинурии. Частота наследственных нарушений катаболизма метионина оценивается как 1 на 160000 новорожденных. Гомоцистин экскретируется с мочой (до 300 мг в сутки), в ряде случаев вместе с з-аденозилметионином. Повышается содержание метионина в плазме. Причиной гомоцистинурии могут быть по крайней мере четыре метаболических нарушения (табл. 31.2). При гомоцистинурии типа 1 клиническими симптомами являются тромбоз, остеопороз. смещение хрусталика глаза и, часто, умственная отсталость.
Известны две формы заболевания: витамин В,- чувствительная и витамин В,-нечувствительная. Диета с низким содержанием метионина и высоким содержанием цистина может предотвратить патологические изменения, если она соблюдается с раннего возраста. Другие типы цисгинурии связаны с нарушениями в цикле реметилирования (табл. 31.2). Трео мин Треонин расщепляется треонинальдолазой на ацетальдегид и глицин, из ацетальдегида затем образуется ацетил-СоА (рис.
31.11). Катаболизм глицина обсуждался выше. Таблица 31.2. Врожденные ошибки метаболизма серусодержашик аминокислот Название Пояснение Цистатионин-!3-синтаза Х ', 1ч "-метилентетрагидрофолят-редуктаза Низкая активность Х '-метилентетрагидрофолят: гомоцистеин трансметилазы, обусловленная нарушением синтеза метилкобаламина Низкая активность И '-метилентетрагидрофолят: гомоцисгенн трансметилазы из-за нарушения всасывания кобаламина в кишечнике Метионин-аденозилтрансфераза печени " Цистатионаза Сульфитоксидаза Рис.
29.!О, реакция 1 Гомоцистинурия 1 Гомоцистинурия 11 Гомоцистинурия Ш Гомоцнстинурия 1У Рис. 31.22 Р . 29.10, реа я 2 Подпись к рис. 29.8 Нарушения функции лизосом 3-Меркаптопируват-сульфидтрансфераза Нарушение всасывания метионина в кишечнике " Может иаблнзлатьса также пистатиоиииуриа, тирозииемиа и иетолераитиость к фруктозе. О И СН Сн3 Ацетапьаегиа А0 Фб "оН фопат 4 РАОН2 НЗС~ С..О !! О Ацетат Нафопат АТР Серинаегиаратаза 1см. рис. 3 т.71 НН+4 О И Н С' , С Н3С~ С !1 О СО СоА.
3Н Ацетип-СоА Пируаат Рис. 31.Н. Превращение треонина и глицина в серии, пируват и ацетил-СоА. г' ксНкфолат — формил !5 — 10! тетрагидро- фолиевая кислота. Гиперметионинемия Цистатионинурия Сульфитурия (сульфоцистеинурия) Цисти поз 3-Мерк антон ируват-цистеин-дисульфидурия Синдром нарушения всасывания метионина НО ~НЗ ! Н2С~ СН2 С П 0 ~-Треонин Ю~3 Рассте гпицине Н2С О СО2+ ИН4+ 1 -р .31.6! И + Метипен Н4Фопат 0 Гпицин НН+ 3 Н2С ,СН~,,О С !1 НО О 1.-Серии Катаболи.гл! углеродного скелета аминокислот 327 Гидрокеипролии 4-Гидрокси-Ь-пролин превращается в пируват и глиоксилат (рис. 31.12). Митохондриальная дегидрогеназа катализирует превращение гидроксипролина в Ь-Л'-пирролин-3-гидрокси-5-карбоксилат. Последний находится в неферментативном равновесии с у-гидроксн-Ь-глутамат-у-полуальдегидом, который образуется в результате присоединения воды.
Полуальдегнд окисляется в соответствующую карбоновую кислоту, зрнтрогу-гидрокси-Ь-глутамат, далее при переаминированни образуется а- кето-у-гидроксиглутарат. При последующем альдо- льном расшеплении образуются глиоксилат и пируват. Метаболические нарушения катаболпзма гпдроксипролипа. Гппергпдрокеппролпнемпп является метаболическим нарушением, которое характеризуется высоким содержанием в плазме гидроксипролина. Оно наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлено дефектом 4-гндроксипролиндегидрогеназы (рис. 31.12). В отличие от гиперпролинемии типа П здесь не нарушается катаболизм пролина, поскольку дефектный фермент участвует только в катаболизме гидроксипролина.
Рассматриваемое метаболическое нарушение не влияет на метаболизм коллагена и, подобно гиперпролинемии, является, по-видимому, безопасным. АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ АЦЕТИЛ-КОФЕРМЕНТ А Все аминокислоты, образующие пируват (алании, цистеин, цистин, глицин, гидроксипролин, серии и треонин), могут преврашаться в ацетил-СоА. Кроме того, 5 аминокислот образуют ацетил-СоА без промежуточного образования пирувата. К числу этих аминокислот относятся ароматические аминокислоты фенилаланин, тирознн и трнптофан, основная аминокислота лизин и нейтральная аминокислота с разветвленной цепью лейцин. Тпрозии А. Обвяап последовательность реакций. Пять последовательных ферментатнвных реакций превра- шают тирознн в фумарат и ацетоацетат (рнс. 31.13): 1) реакция переаминирования с образованием лгидроксифенилпирувата; 2) окисление с миграцией трехуглеродной боковой цепи и декарбоксилирование, приводящее к образованию гомогентнзата; 3) окисление гомогентизата до малеилацетоацетата; 4) изомеризация малеилацетоацетата в фумарилацетоацетат и 5) гндролнз фумарилацетоацетата с образованием фумарата и ацетоацетата.
Ацетоацетат может далее подвергнуться тнолитическому расшеплению на ацетат и ацетил-СоА. Несколько интермедиатов метаболизма тирози- с о П о а-гмдрокси4.-пролил О! Гидроксилропии дагид!ккэнэаа 2Н 1.-п -Пирропми-3 гкдроксм 6-карбоксилат 1 но он ! СН ~ ген ~с О СН2 С и о т-Гидрокси.~.глутамат у.полуападагмд мюн+н+ он ! о ~сн сн ~ о с СН2 С и о о о Зритро 1.гидроксм-1: глутамат о-АК он 1 1 Ос СН ~~г С~ ~0 С» !ВйапвН2 С 1! 11 о о о-Катру.гттдроксмп~утарат Гпиоксилат Рис. 31Л2.
Интермсдиаты кауаболизма игидроксипролина в тканях млекопитающих. а- КК вЂ” и-хетсгкислога. и-АК- — а-аминокислота, Цифры в кружочках указывают вероятные места метаболичесхих нарушений при: 1 — - гипергидроксипролинемии, 2 —— гиперпролинемии типа 1!. о П -0,СН й о не' ~с с о- Н о Пируаат 328 Глава 31 о а О о-КГ О!и 1О) А р~ СО, о (!) е Тирозинон трансаминаза на то в о Оз он Ь-Тирозин л-ГидроксиФениллнруват оа з и и ц о о о Оз а т Гомогентизат. оксидааа Малаилацетоацатат Фумарнлацетоацетат Глутатион Малаилацетоацетат 1в другом вида) о л с сн о -оа сн т слт Фу марат с А.ан н,с Всн, с ц" л о о Ацетоацет ат н,с о- Г! о Ацетат и о Ацетил-СоА Рис. 31.13.
Интермедиаты катаболизма тирозина. За исключением реакции, каталнзируемой ~3-кетотнолазой, все остальные реакции обсуждаются в тексте. Чтобы читателю было легче проследить за судьбой каждого атома углерода, они пронумерованы (см. также рис. 31.15). а-Кà — а-кетоглутарат, 61и --- глутамат, РЕР— пиридоксальфосфат. Цифры в кружочках указывают вероятные места метаболических нарушений при 1 — тирозинемии типа 11, 2 — тирозинемии новорожденных, 3--.
алкаптонурии и 4 — тирозинемии типа 1„или тирозинозе. А. Тирозинемия тина 1 (тнрозниоз). Тирозиноз характеризуется накоплением метаболитов, снижаю- на было идентифицировано при изучении генетического заболевания человека алкаптонурии. Больные алкаптонурией зкскретируют с мочой гомогентизат и немало полезной информации было получено при добавлении в пищу пациентов предполагаемых предшественников гомогентизата.
Б. Переаминнроваиие тнрозина. Переаминирование тирозина с образованием и-гидроксифенилпирува катал изируется тирозин-а-кетоглутараттрансаминазой — индуцируемым ферментом печени млекопитающих. В. Окисление и-гндроксифенилпирувата в гомогентизат. Хотя реакция (рнс. 31.13) выглядит как гидроксилирование и-гндроксифенилпирувата, сопровождающееся окислительным удалением карбоксильного углерода, в действительности сочетанно происходит миграция боковой цепи и гндроксилированне кольца. и-Гидроксифенилпируват-гидролаза является медьсодержащнм металлопротеином, сходным с тнрозиназой. Хотя (п у11го кофактором реакции могут служить не только аскорбат, но и другие восстанавливающие агенты, больные цингой экскретируют с мочой неполностью окисленные продукты метаболизма тирозина.
Г. Превращение гомогеитнзата в фумарат и ащетоацетат. Окнслительная реакция, приводящая к разрыву бензольного кольца гомогентизата и образованию малоилацетоацетата, каталнзируется гомогеитнзат-оксидазой — железосодержашим металлопротеином печени млекопитающих Превращение малеилацетоацетата в фумарилацетоацетат является щк-гираис-изомернзацней относительно двойной связи и катализируется малеилацетоацетат-з)ис,транс-изомеразой — ( — БН)-зависимым ферментом печени млекопитающих, Гидролиз фумарилацетоацетата. катализируемый фумарилацетоацетат-гидролазой, приводит к образованию фумарата и ацетоацетата.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
