Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 102
Текст из файла (страница 102)
Последний затем может бить превращен в ацетил-СоА и ацетат в реакции, катализ ируемой 1)-кетотиолазой (см. гл. 23). Нарушения катаболизма тирозвиа. Тяжелые нарушения катаболизма приводят к тирозннемнн, тнрозинурии н фенолацидурни. Катаболиз.н углеродного <келекаи аииника<ссаас Тирозинс транса минвза ::Ф:. Тнрозин- екарооксипаз ОН Ь-Тирозин О Ацетип СоА Сод ВН Н 1<< ОН и-Гидроксифениппируаат ОН Ти рамии йАГл+ о е ирамнноксндаза Н,О Дегиврогенеэа йАПН+Н+ О йАПН+Н йн.++ Н<0< О ОН и Ацетип-~ -тира вин йАП+ О ОН и-ГидроксиФениппактат и-Гидроксифенипвцетвт Рис. 31.14.
Альте нативн к бо р - ые атаболиты тирозина. и-Гидроксифеннлацетальдегид является интермедиатом стадии окисления тирамина в п-гидроксифенилацетат. щих активность ряда ферментов и транспортных систем. Патофизиология этого нарушения является, следовательно, весьма сложной. Дефектными ферментами являются, вероятно, фумарилацетоацетатгидролаза (рис. 31.13) и малеилацетоацетатгидролаз. Известны острая и хроническая формы тирозиноза. Острая форма характерна для младенческого возраста, ее признаками являются понос, рвота, <<капустный» запах, задержка в развитии.
Если не проводится лечение, летальный исход наступает в возрасте 6 — 8 месяцев из-за недостаточности печени. Хроническая тирозинемия характеризуется сходными, но более умеренно выраженными симптомами; летальный исход наступает в возрасте примерно 10 лет. Содержание тирозина в плазме повышается до 6 — 12 мг/100 мл, повышено содержание и некоторых других аминокислот, особенно метионина. Лечение включает диету с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина, а в ряде случаев также и метионина.
Б. Тирозииемия типа и (сиидром Рихиера— Хаихарта). Предполагаемой причиной метаболиче- ских нарушений при тирозинемии типа 1? является недостаточность тирозин-трансаминазы печени (рис. 31.13). Клинические проявления включают повышение содержания тирозина в плазме (4 — 5 мг/100 мл), характерные поражения глаз и кожи и умеренную умственную отсталость. Отмечались также случаи членовредительства, нарушения тонкой координации движений. Тирозин является единственной аминокислотой, концентрация которой в моче повышена. Тем не менее клубочковая фильтрация и обратное всасывание тирозина остаются в пределах нормы.
В число метаболитов, зкскретируемых с мочой. входят п-гидр оксифенилпируват, и-гидроксифениллактат, п-гидроксифенилацетат, ?Ч-ацетилтирозин и тирамин (рис. 31.14). В. Тирозииемия новорожденных. Причиной болезни считается недостаточность и-гидроксифенилпируват-гидроксилазы (рис.
31.13). Повышено содержание в крови тирозина и фенилаланина, а в моче содержание тирозина, п-гидроксифенилацетата, Х-ацетилтирозина и тирамина. При лечении назначают бедную белком диету. Г. Алкаптоиурия. Это наследственное метаболи- 330 ):тавп 3/ ческое нарушение описано в медицинской литературе еще в ХУ1 в., оно было охарактеризовано в 1859 г. Болезнь представляет значительный исторический интерес, поскольку именно на основе ее изучения Гаррод выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях.
Наиболее ярким клиническим проявлением этой болезни является потемнение мочи при условиях доступа воздуха. На более поздних стадиях заболевания наблюдается общая пигментация соединительной ткани (охроноз) и развивается артрит. Причиной болезни является недостаточность гемогентнзат-оксндазы (рис. 31.13). Субстрат фермента, гомогентизат, экскретируется с мочой; при окислении на воздухе он образует темно- коричневый пигмент. Зарегистрировано свыше 600 случаев заболевания, частота заболевания оценивается в 2 — 5 случаев на миллион новорожденных.
Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время не найдено диагностических методов выявления гетерозигот. Хотя механизм охроноза не установлен, полагают, что он обусловлен окислением гомогентизата полифенолоксидазой, приводящим к образованию бензохиноацетата, который далее полимеризуется и связывается с макромолекулами соединительной ткани.
О О Бенво хинона цетат Фенилаланин сначала превращается в тирозин при участии фенилаланингидроксилазы (см. рис. 29.11). Распределение изотопной метки в амфиболических продуктах фумарате и ацетоацетате (рис. 31.15) такое же, как и в соответствующих продуктах катаболизма тирозина (рис. 31.13).
Метаболические нарушения катаболнзма феннла» лапина. Главные метаболические нарушения состоят в блокировании превращения фенилаланина в тирозин (см. рис. 29.12). Можно выделить три причины нарушений: недостаточность фенилаланингидроксилазы (гиперфенилаланинемия типа 1, или классическая фенилкетонурия), недостаточность дигидробиоптеринредуктазы (гиперфенилаланинемия типов 11 и 111) и нарушения биосинтеза дигидробиоптерина (гиперфенилаланинемия типов 1У и У). Были также зарегистрированы нарушения других типов (табл.
31.3). Главным последствием гннерфеннлаланннемпн е 1..Фенилаланин -ООСа н ~се~ и ес НГ 7СОО- о зон -асоо~~в с 1 ! + соа снз Фумарат Алетов1атат длуоиита утлааоаа Рис. 31Л5. Катаболнческая судьба атомов утлерода фенилаланина. Распределение изотопной метки в конечных катаболитах фенилаланина (и тнрозина). типа 1 (классическая феннлкетонурня, ФКУ) при отсутствии лечения является умственная отсталость (ниже 70 баллов по стандартному тесту для детей старшего возраста).
Дополнительными клиническими симптомами являются припадки, психозы, экзема и «мышиный» запах. При раннем диагнозе и своевременном лечении эти симптомы могут не развиться. В связи с наличием экспериментальных моделей заболевания, а также благодаря возможности путем регулирования диеты предотвращать неизбежное в другом случае состояние, характеризующееся умственной отсталостью, ФКУ служит моделью для изучения этого состояния при других метаболических нарушениях.
При классической ФКУ, которая является наследственным нарушением, встречающимся с частотой 1 на 10000 новорожденных, содержание в печени компонента 1 фенилаланингидроксилазы (см. рис. 29 12) составляет около 25% от нормы; при этом фермент оказывается нечувствительным к регуляторному действию фенилаланина. Организм пациента оказывается не способным превращать фенилаланин в тирозин, в результате образуются альтернативные катаболиты фенилаланина (рис.
31.16). В их число входят фенилпировиноградная кислота (продукт дезаминирования фенилаланина), фенилмолочная кислота (продукт восстановления фенилпировиноградной кислоты) и фенилуксусная кислота, образующаяся путем декарбоксилирования и окисления фенилпировиноградной кислоты. Большая часть фенилацетата в печени конъюгирует с глутамином и экскретируется с мочой в виде ков ьюгата фенилацетнлглутамина. В табл. 31.4 приведены концентрации метаболитов фенилаланина в крови и моче у пациентов с фенилкетонурией. Присутствие в моче кетокислоты фенилпирувата определило и само название болезни — фенилкетонурия.
Китаболизм углеродного гкелети аминокиг,ют 331 Таблица 31.3. Типы гнперфснилаланннемии ч Причина болезни Метод лечения Тип Название болезни Отсутствие РЬе-гидроксилазы Снижение уровня РЬе-гидроксилазы Диета с пониженным содержанием РЬе Наблюдение или периодическая диетотерапия Тот же, что н в предыдущем случае 1 Фен илкетонурия П Недостаток гидроксилазы в период развития Отсутствие или недостаток дигидроптеридин-редуктазы Нарушения в системе синтеза дигидробиоптерина Катаболнзм тирознна ДОФА, 5-гидрокситриптофан, карби- ДОФА ДОФА, 5-гидрокситриптофан, карби- ДОФА Диета с низким содержанием РЬе Ингибирование и-гидроксифенилпируват-оксидазы Недостаточная активность 1. л-гидроксифенилпируватдиоксигепазы 2.
цитоплазматнческой тнрозинаминотрансферазы Недостаток фумарилацетоацетата Витамин С Диета с низким содержанием Туг Диета с низким содержанием Туг плюс инъекции глутатиона Я Данные взяты с неяоторымн изменениями ив стятьии Топпяп А., Б(г)Ъпгу Ю. В.: РЬепу)кеГопппа япд ЬурсгрЬепу)яп(пегп)а (р. 273) (п: Бвапьпгу Ь В. еГ аь (вЬ): ТЬе МеГяьо1(с ВавЫ ог 1пЬептей 131веяве, 5ГЬ ег). МсОгяп-НВ1, 1983. При блокировании нормальных путей катаболизма феннлаланина на первый план выходят несколько катаболических реакций, которые протекают в нормальной печени, но обычно имеют второстепенное значение.
У больных фенилкетонурией в крови и моче появляются фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и фенилацетилглутамин (рис. 31.16). Хотя присутствие фенилпирувата в моче больных фенилкетонурией может быть установлено путем простого биохимического анализа, для убедительного диагноза необходимо зарегистрировать повышение содержания фенилаланина в плазме крови. Прогрессирующее развитие нарушений умственного развития у детей, больных фенилкетонурией, можно предотвратить путем назначения диеты с очень низким содержанием фенилаланина.
По достижении шестилетнего возраста эту диету можно Таблица 31.4. Метаболнты фснилаланнна, накапливающиеся в плазме и моче больных фе- н нлкетонурией Содержание в моче (мг/100 мл) Содержание в плазме (мг/100 мл) в норме прн фсниляетонурии и норме при фениляегонурин 30 300 — 1000 300 — 2000 290 — 550 Повышенное содержание 00 — 300 2400 1 — 2 15 — б3 0,3 — 1,8 Феннлаланнн Фенилпнруват Фениллактат Фен алацетат Фенилацетилглутамнн Устойчивая гиперфенилаланинемия Кратковременная легкая гиперфенилалани нем ия Недостаточность дигндроптеридин-редуктазы Ненормальная функция дигидробиоптерина Устойчивая гиперфенилаланинемия и тнрозинемия Кратковременная тирозннемня у новорожденных Наследственная тирозинемия отменить, поскольку к этому времени повышенные концентрации фенилаланина и его производных перестают оказывать неблагоприятное действие на мозг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
