Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 103
Текст из файла (страница 103)
Содержание фенилаланина в плазме можно измерить с помощью автоматизированного мнкрометода, для которого требуются пробы крови не более 20 мкл. Следует отметить, что ненормально высокое содержание фенилаланина у детей, больных феиилкетонурией, обнаруживается лищь на третий иди четвертый день жизни, поскольку они потребляют незначительное количество пищевого белка. Далее, у недоношенных детей можно получить ложную положительную реакцию в связи с замедленным образованием ряда ферментов метаболизма фенилаланина.
Полезным, но не вполне надежным массовым тестом может служить обнаружение повышенного со- Глави 31 332 Лизин 1 СнгСН-СОО нн ' Ь-Фенилеланин Лизин составляет исключение из общего правила, согласно которому первой стадией катаболизма аминокислоты является удаление а-аминогруппы путем переаминирования. В тканях млекопитающих ни а-, ни к-аминогруппы 1.-лизина не участвуют в переаминировании. В организме млекопитающих углеродный скелет 1-лизина переходит в состав ааминоадипата и а-кетоадипата (рис. 31.17). Первоначально полагали, что деградация Е-лизина идет через стадию образования пипеколиновой кислоты— циклической имннокислоты. В печени Р-лизин действительно превращается в пипеколат, однако распад Ь-лизина происходит через стадию образоват ния сахаропина (рис. 31.18) — интермедиата биосинтеза лизина у грибов. 1=Лизин сначала конденсируется с а-кетоглутаратом, при этом отщепляется молекула воды и образуется шиффово основание.
Далее происходит восстановление лого соединения в сахаропин при участии соответствующей дегидрогеназы (рис. 31.18), а затем окисление сахаропина другой дегидрогеназой. Расщепление продукта водой приводит к образованию 1.-глутамата и Е,-а-аминоадипат-Ь-полуальдегида. Суммарный эффект этой серии реакций эквивален ген удалению с-аминогруппы лизина путем переаминирования; 1;лизин и а-кетоглутарат превращаются в а-аминоадипат-Ь-полуальдегид и глутамат. В качестве кофакторов в процессе участвуют ИАВ' и ИА13Н, при этом в итоге не происходит ни окисления, ни восстановления.
В ходе дальнейшего катаболизма а-аминоадипат путем перев минирования превращается в акетоадипат, после чего, вероятно, происходит окислитель нос декарбокси ли рование а-кетоадипата с образованием глутарил-СоА. Лизин является одновременно и гликогенной, и кетогенной аминокислотой; природа же катаболитов глутарил-СоА, образующихся в организме млекопитающих, не установлена. -Кетоглутерет !и СН,-С-СОО е Фениллируаат н+н. ДО+ НАОН+Н Н,-СН-СОО— ОН СН,— СОО ! Фениллактет Фенилацетет , н, ~ ~ сн;с-и-с-н сн, сн, Фенилацетилглутамин сонн, Ряс. 31.16. Альтернативные пути катаболизма феннлаланина, имеющие особое значение при фсннлкетонурин.
Указанные реакции протекают также и в печени здоровых людей, но прн нормальном функционировании фснилаланингидрокснлазы онн нс имеют существенного значения. Ип — глутамаг, Ип -- глутамин. держания фенилпирувата с моче с использованием в качестве реагента хлорида железа. После введения фенилаланина пациентам с фенилкетонурией содержание этой аминокислоты в крови долгое время остается высоким, что свидетельствует о снижении толерантности к фенилаланину.
Вместе с тем ненормально низкая толерантность к введенному фенилаланину и повышенное содержание последнего в период между приемами пищи характерно также и для родителей, больных фенилкетонурией. Таким образом, дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, может быть выявлен и у фенотипически нормальных гетерозиготных родителей. Метаболические нарушения катаболизма лизина. Описаны два редких метаболических нарушения катаболнзма лизина. Оба они являются следствием дефектности ферментов.
осуществляющих катаболизм СОО ! (Снг!т ! нс-а!н, ' ! СОО Н,С- ННт ' ! !СН,1, СН!чн„' ! СОО СОО ! ~СН ! 1 0=0 ! СОО а-Кетоадипат а-Аминоадипат 1.-Лизин Рнс. 31.17. Превращение 1.-лизина в а-аминоадипат и и-кстоалнпат. Нссколько стрст!ок по.!ря!! означают промежуточные реакции. нн,' нн+ з Я~а г.
С»Н.С О ~~г~(.з:з Н,О формиат Кинуренин- формилаза Триптофанпирролаза (нндуцируемал( 1: Кинуренин М-1 -формил кинуренин з(н з Сн О нс с н 1. -Триптофан О 1 С О Н,о О Р1.Р Кинуреннназа Оз .Ж*~' "' Кинуренин- гидроксилаза ~Х;„,, 3- 1=гидроксикинуренин нз 3-Гидрокснантраннлат Н 1 ОС О Сн О,С, 11 НН,* О 2-Амико цис, цис-мукоиат. полуаладегид О з,С .г ~ Г,. — з — е СО + Нзо П (см. рис. 34381 а-Кетоадипат (в другом виде) МА01Р(Н+Нз МАО(Р1' ОС О с мн+ и з О 2-Акролеил-3-аминофумарат Оксалокротонат сн О ~О С О 11 О а-Кетоадипат Рис. 31Л9. Катаболизм (.-триптофана. Р1.Р— пирилоксальфосфат. является металлопротеином, содержащим железопорфирин; синтез его в печени индуцируется адренокортикостероидами и триптофаном.
Значительная часть синтезированного фермента находится в латентной форме и требует активации. Триптофан стабилизирует оксигеназу по отношению к протеолитическим ферментам. Она ингибируется по принципу обратной связи производными никотиновой кислоты, в том числе 1ЧАРРН. Гидролитическое удаление формильной группы Х-формилкинуренина катализируется В печени млекопитающих квну ренин-фврмил азой. Гидро лиз в Н,"О приводит к включению атома "О в образующийся формиат. Фермент также катализирует аналогичные реакции с различными арилформиламинами. Продуктом реакции, каталнзируемой кинуренин'формилазой, является кянуренвн (рис. 31.19).
Он может быть дезаминирован в результате реакции переамииирования с переносом аминогруппы боковой цепи на и-кетоглутарат. Образующееся при этом кетопроизводное претерпевает спонтанную циклнзацию, превращаясь в кинуреновую кислоту. Это со- единение является побочным продуктом катаболизма кинуренмна и не Относится к катаболитам, образующимся на главном пути (рис. 31. 19). Дальнейший ход метаболизма кинуреиина включает его превращение в 3-гидрвксикивуреиин и далее в 3-гидроксиавтранилат.
Гидроксилирование происходит при участии молекулярного кислорода и осуществляется в ИА13РН-зависимой реакции гидроксилирования, аналогичной реакции гидроксилирования фенилаланина (см. гл. 29). Кинуренин и гидроксикинуренин превращаются в гидроксиантранилат при участии ииридоксальфосфат-содержащего фермента кииуранвнвзы. Недостаток витамина В, приводит к частичной утрате способности к катаболизму этих кинурениновых произВОдных; ВО ВнепеченОчных ткйнях Они превращаются в ксавтуреват (рис.
31.20). Этот в норме оъ.- сутствующий катаболвт появляется в моче человека. обезьян и крыс при недостаточном содержании в пище витамина В, В этих условиях Введение избыточных КОличестВ триптофана приВОдит к экскреяии ксантурената с мочой У многих животных превращение триптофана Катаболиэм углеродного скелета аминокислот 335 О и с. НО Нз Нз О Э Гияроксикинуренин С О НО Ксентуренет Рне. 31.20. Образование ксантурсната в условиях недостаточности витамина В„.
Нарушено превращение катаболнта триптофана 3-гндроксикинурснина в 3-гндроксиантранилат (рис. 31.19). Поэтому большая часть квтаболита превращается в ксантурснат. в ннкотиновую кислоту делает необязательным поступление этого витамина с пищей. У крыс, кроликов, собак и свиней пищевой триптофан может полностью заменить этот витамин; у человека, а также у ряда животных избыточное потребление триптофана с пищей повышает экскрецию с мочой производных никотиновой кислоты (например, Х- метилникотицрмида).
При недостатке витамина В, нарушение образования из триптофана никотиновой кислоты может привести к нарушению синтеза пиридиновых нуклеотидов, ХАО+ и ХАОР'. Если ввести в организм достаточное количество никотиновой кислоты, нормальный синтез пиридиновых нуклеотидов возобновляется даже в отсутствие витамина В,. Метаболические нарушения катаболизма тринтофана.
Болезнь Хартнупа, наследственное нарушение метаболизма триптофана, характеризуется появлением сыпи на коже, как при пеллагре, перемежающейся мозжечковой атаксией и умственной отсталостью. Моча больных содержит значительно повышенные количества индолацетата (а-Х-1индол-3- ацетил)глутамина) и триптофана.
АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ . СУКЦИНИЛ-КОФЕРМЕНТ А Суммариые реакции При катаболическом превращении метионина, валина и изолейцина в амфиболический конечный продукт сукцинил-СоА часть углеродного скелета утрачивается (рис. 31.21). Четыре из пяти атомов углерода валина, три из пяти углеродных атомов метионина и половина углеродных атомов изолейцина переходят в молекулу сукцинил-СоА.
Из карбоксильных атОмов углерода всех этих аминокислот обра- -8 — сн. низ 'М К~Ке -со, -со, — АсСоА Иэолеацин — — е пропионил-СоА +со, -со, Валин Э-~ Метилмелонип.соА Су кцинил-СоА Рис. 31.21. Сводная схема катаболизма мстионина, изолейцина н валина, превращающихся в сукцннил-СоА. АсСоА — ацстил-Со А. зуется СО,. Два концевых атома углерода молекулы изолейцина образуют ацетил-СоА, а Б-метильная группа метионина удаляется. Ниже описаны только реакции, которые приводят к превращению метионина и изолейцина в пропионил-СоА и к превращению валина в метилмалонил-СоА.
Реакции превращения пропионил-Со А в метилмалонил-СоА и далее в сукцинил-СоА уже обсуждались в гл. 23 в связи с катаболвзмом пропионата и жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Из Ь-метионина при взаимодействии его с АТР образуется Б-аденозилметионин («активный метионинв) (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
