Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 98
Текст из файла (страница 98)
Реакции и интермслиаты нри биосин тсзс мочевины Вылсс!сны амины, непосредственно уч!!ствун!щие в образовании мочсвины. Звсзлочко!! отмечены митохонлриа!!внв!с ферменты. сугствин этих соединений происходят значительные конформационные изменения структуры карбамоилфосфатсннтазы, в результате которых одни сульфгндрильные группы экспонируются, другие экранируются н увеличивается сродство фермента к АТР. труллину присоединяется аминогруппа аспартата.
Для реакции требуется АТР, равновесие сильно сдвинуто в направлении синтеза аргининосукцнната. Реакция 3: синтез аргиннносукцнната. В реакции, катализнруемой аргининосукцинат-синтазой, к ци- сн ин ! сн, ! Сн, Н-С-1ЧН.. ! СОО- 3.-Цитруллин Реакция 2! синтез цнтруллниа. Перенос карбамоильной группы с карбамоилфосфата на орнитин с образованием цитруллина и Р,.
катализируется 3 орввтни-карбамонлтрансферазой митохондрий печени. Реакция высокоспецифнчна к орнитину, равновесие ее сильно сдвинуто в направлении синтеза цнтруллина. МВ СООСа-$9В4-СН 1 ' ! СН,-1ЧН СН, $ 1 Сн, СОО! сн, ! Н-С-1чн, ! СОО- Реакции 4: расщепление арпнцмн!еукцината на аргнннн н фумарат. Обратимое расщепление аргннниосукцината на аргинин н фумарат каталнзнруется аргининосукциназой — ферментом, находящимся в печени и почках млекопитающих. Реакция протекает по механизму !иране-элиминирования.
Образовавшийся фумарат может превратиться в оксалоацетат в ходе реакций, катализнруемых фумаразой и малатдегидрогеназой; оксалоацетат прн переамннировании превращается в аспартат. Реакция 5: расщепление аргииниа наорнитнн н моче- вину. Эта реакция завершает цикл мочевины и реге- Катай».шз «азота и.опнок«г.«»» нерирует орнитин, субстрат реакции 2.
Гидролитическое отщепление гуанидиновой группы аргинина катализнруется яргииазой, присутствующей в печени всех уреотелических организмов. В небольших количествах аргиназа обнаружена также в почках, мозгу, молочных железах, семенниках и в коже. Аргиназа из печени млекопитающих активируется ионами Са" или Мп" . Сильными ингибиторами фермента являются орнитин и лизин, конкурирующие с аргинином. РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА МОЧЕВИНЫ Функциональное взаимодействие между глутаматдегидроген азой и карбамоилфосфатсиитазой Карбамоилфосфатсинтаза вместе с митохондриальной глутаматдегидрогеназой направляет азот глутамата (и, следовательно, вообше всех аминокислот, см.
Рис. 30.2) в карбамоилфосфат и далее в мочевину. Хотя константа равновесия реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназой, благоприятствует образованию глутамата, а не аммиака, удаление аммиака карбамоилфосфатсинтазой и окисление а-кетоглутарата в цикле лимонной кислоты способствуют катаболизму глутамата.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ЦИКЛА МОЧЕВИНЫ Известны метаболические нарушения, обусловленные недостатком каждого из 5 ферментов, катализирующих в печени реакции синтеза мочевины (рис. 30.13). Лимитирующими скорость стадиями, вероятно, являются реакции, катализируемые карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1), орнитинкарбамоилтрансферазой (реакция 2) и аргиназой (реакция 5). Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения синтеза мочевины вызывают аммиачное отравление. Последнее более сильно выражено при блокировании реакции 1 или 2, так как при синтезе цитруллина аммиак уже связан ковалентно с атомом углерода.
Клиническими симптомами, общими для всех нарушений цикла мочевины, являются рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам» нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость. Клинические проявления и методы лечения всех рассмотренных ниже заболеваний весьма сходны. Значительное улучшение наблюдается при ограничении белка в диете, при этом могут быть предотвращены многие нарушения мозговой деятельности. Пищу следует принимать часто, небольшими порциями, для того чтобы избежать быстрого повышения уровня аммиака в крови. Гипераммониемия типа ! Описан случай заболевания, связанного с недостатком карбамоилфосфатсинтазы (реакция 1, рис.
30.13). Вероятно, это заболевание является наследственным. Гипераммоииемия типа И Зарегистрированы многочисленные случаи забо'левания, связанного с недостатком ориитиикарбамоилтраисферязы (реакция 2, рис. 30.13). Это заболевание генетически связано с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к богатым белком продуктам. Единственным постоянным лабораторно-клиническим показателем является повышение содержания глугамина в крови, спинномозговой жидкости и моче.
Это, по-видимому, отражает повышение синтеза глутамина глутаминсинтазой (рис. 30.8), обусловленное возрастанием уровня аммиака в тканях. Цитруллииемин Это редкое заболевание наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Для него характерна зкскреция с мочой большого количества цитруллина (1 — 2 г-сут '); значительно повышено содержание цитруллина в плазме и спинномозговой жидкости. У одного из пациентов было зарегистрировано полное отсутствие активности аргииииосукиииат-сиитазы (реакция 3, рис. 30,13). У другого пациента была обнаружена модификация этого фермента. В культуре фнбробластов этого больного активность аргининосукцинат-синтазы характеризовалась величиной К,„ для цитруллина в 25 раз выше обычной.
Вероятно, здесь имела место мутация, вызвавшая значительную, но не «летальную» модификацию структуры каталитического центра фермента. Цитруллин (а также аргининосукцинат, см. ниже) может служить переносчиком «отработанного» азота, поскольку он содержит азот, «предназначенный» для синтеза мочевины. Потребление аргинина увеличивает экскрецию цитруллина у пациентов с рассматриваемым нарушением. Подобным же образом потребление бензоата «направляет» аммонийный азот в состав гнппурата (через глицин) (см.
Рис. 32.2). Аргининосукцииатнаи ацидурни Это редкое заболевание„наследуемое по рецессивному типу, характеризуется повышенным содержанием аргининосукцината в крови, спинномозговой жидкости и моче; оно часто сопровождается нарушением роста волос. Хотя известны случаи как раннего, так и позднего проявления болезни, обычно она развивается в возрасте около двух лет и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте. 316 Глава 30 Данное заболевание связано с отсутствием арпгииносукцниазы (реакция 4, рис. 30.13). В культуре фибробластов кожи здорового человека можно зарегистрировать активность этого фермента, а у пациентов с аргининосукцинатной ацидурией он отсутствует.
У больных аргининосукциназа отсутствует также в мозге, печени, почках и эритроцитах. Диагноз устанавливается достаточно легко: мочу больного исследуют методом двумерной хроматографии на бумаге, при этом обнаруживается аргнниносукцинат. Если анализировать мочу не сразу, а через некоторое время, на хроматограмме появляются дополнительные пятна, принадлежашие циклическим ангидридам, которые образуются из аргининосукцината. Для подтверждения диагноза измеряют содержание аргнииносукциназы в эритроцитах. Для раннего диагноза можно анализировать кровь, взятую из пупочного канатика.
Поскольку аргининосукциназа содержится также в клетках амниотнческой жидкости, диагноз может быть сделан путем амниоцентеза (пункции плодного пузыря). По тем же причинам, которые приводились при рассмотрении цитруллинемии, прн потреблении аргннина и бензоата у рассматриваемых больных увеличивается экскреция азотсодержаших метаболитов. Гиперяргниинемня Это нарушение синтеза мочевины характеризуется повышенным содержанием аргинина в крови и спинномозговой жидкости, низким содержанием в эритроцитах аргиназы (реакция 5, рис. 30.13) и повышением содержания ряда аминокислот в моче, как это имеет место прн лизин-цистинурии. Возможно, зто отражает конкуренцию между аргиннном, с одной стороны, и лизином и цистнном, с другой, в про- цессе реабсорбции в почечных канальцах.
Если боль- ного перевести на малобелковую диету, наблюдае- тся понижение уровня аммиака в плазме крови и со- держания ряда аминокислот в моче. ЛИТЕРАТУРА Айовы Е., Ггап)г 2,. Ме1аЬо!!яп оГ рго1!пе апд ГЬе Ьудгохурго11пея Аппи.
Кеч, В1осЬегп., 1980, 49, 1005. Васйаи М. 2,. ег пГ Тгеаппеп! оГ !пЬогп еггогх аГ игеа хупгЬеяь. Асбчабоп оГ айегпайче ра!Ьеаув оГ ччаяе п11го8еп хупгЬех|х апг! ехргеххюп, !Ч. Еп81. 3. Мег!., 1982, 306, 1387. Ре!!8 Р. Апппо асИ пзегаЬо1!яп 1и гпап, Аппп, Кеч. ВюсЬегп., 1975, 44, 933. МгаИ М. ег а1. Хеиго1о81с ои!сопзе !и сЬ11дгеп ъъФ 1пЬогп еггогх оГ игеа асуп!Ьеяя Оп!соте оГ игеа-сус1е епхупюрагЬ1ея !Ч. Еп81.
Я. Мед., 1984, 310, 1500. ФуЬап И~.2.. Нег11айе ИвоЫегх оГ Апппо АсЫ Ме!аЬо!!яп. Ра!гегпх оГСВп1са1 Ехргехяпп апг$ Оепебс 'чапа!(оп, %1- 1еу, 1974. Яагпег .9. Епхугпех оГ аг81п1пе апд игеа асуп!Ьеяя Адч. Епхупю1., !973, 39, 1. Яигпег 5, А 1оп8 ч1ем оГ пйго8еп гпегаЬо!1яп. Аппп. Кеч. ВюсЬегп., !977, 4б, 1.
ЯохепЬегя Е. Е.„.ъсг!чег С. Я. 131зогдегв оГапппо асЫ гпе!аЬо11яп, СЬаргег 1! . 1гс МегаЬо1!с Соп!го1 апг! 131хеме, Вопду Р. К., КохепЬег8 1.. Е. (едх), Баипдегх, 1980. 5гапЬигу Х В. ег а1. ТЬе Ме1аЬпй ВмЬ оГ 1пЬеп1ед О!хеахе, 5ГЬ ед., Мейгс-Н1!1, 1983. Тоге!ипйу г'. М.
Тгапьапипа!!оп: 1!х ЙЫсочегу, Ьго1о81са1 апг( с11п(са1 ахрес!х (1937 — 1987), 1гевЬ ВюсЬегп. Бсь, 1987, 12, 115. Ту!ег 8. Ке8и1абоп оГ ГЬе ахяпп!абоп оГ пйгояеп согпроипдь, Аппп. Кеч. ВюсЬегп., 1978, 47, 1127. И~еИпег 2)., ИеЫег А. А ялгчеу оГ)пЬогп еггогз оГапппо асЫ гпегаЬпйяп апг! !гапхрогг 1п тап, Аппп. Кеч. ВюсЬегп., 1981, 50, 911. Глава 31 Катаболизм углеродного скелета аминокислот Виктор Родуэлл ВВЕДЕНИЕ БИОМЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В этом разделе речь пойдет о превращениях углеродного скелета обычных Ь-аминокислот в амфиболические интермедиаты, а также о метаболических заболеваниях — так называемых «врожденных ошибках метаболизма», которые связаны с соответствующими катаболическими путями. Исторически некоторые нарушения метаболизма аминокислот у человека сыграли ключевую роль в выяснении путей метаболизма аминокислот у здоровых людей. Многие из этих болезней являются редкими, и поэтому большинство практикующих врачей с ними не встречается.
Тем не менее эти нарушения представляют большой интерес для психиатров, педиатров, консультантов-генетиков и биохимиков. Они чаще всего проявляются у детей и нередко заканчиваются фатальным исходом в раннем возрасте; при отсутствии соответствующего лечения могут вызывать необратимые изменения мозга. Необходимо, чтобы заболевание было диагностировано возможно раньше и сразу же начато (если возможно) соответствующее лечение. Поскольку активность ряда ферментов, имеющих отношение к рассматриваемым нарушениям метаболизма, тестируется в культуре клеток амниотической жидкости, диагноз можно установить еще до рождения путем амниоцентеза. В настоящее время лечение состоит в назначении диеты, бедной теми аминокислотами, катаболизм которых нарушен; однако в перспективе возможны и более эффективные методы лечения. Например, можно пропускать кровь больного через колонку, в которой «дефицитный» фермент находится в иммобилизованном состоянии, компенсируя таким образом отсутствие или недостаточную активность фермента в организме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
