Biokhimia_cheloveka_Marri_tom_1 (1123306), страница 99
Текст из файла (страница 99)
В перспективе с помощью метода рекомбинантных ДНК возможна корректировка генетических дефектов («генная терапия»). Рассматриваемые метаболические нарушения обусловлены генетическими мутациями, приводя- шими к синтезу белков с измененной первичной структурой. В зависимости от характера изменений первичной структуры возникают различные структурные изменения и на других уровнях. Некоторые изменения первичной структуры не оказывают существенного влияния на активность ферментов, в то же время другие изменения могут значительно влиять на трехмерную структуру каталитического или регуляторного центра (см. гл, б и 7).
Модифицированный (мутантный) фермент может отличаться по каталитической эффективности (низкое значение У , или высокое К„) или по способности связывать аллостерический регулятор катал итической активности. В принципе различные мутации могут вызывать одни и те же клинические нарушения. Например, любая мутация, приводящая к значительному снижению каталитической активности аргининосукциназы (см. рис. 30.13), вызовет метаболическое нарушение, известное как аргининосукцинатная ацидемия.
Однако маловероятно, чтобы все случаи аргининосукцинатной ацидемии были обусловлены одним и тем же изменением в первичной структуре аргининосукциназы. В этом смысле такие случаи являются различными молекулярными болезнями. В этой главе рассматривается несколько известных нарушений метаболизма аминокислот. Дальнейшие примеры читатель может найти в специализированных руководствах (например, Б1апЪигу е1 а1., 1983).
Мы начнем с путей превращения углеродного скелета 1=аминокислот в амфиболические интермедиаты. Затем будут рассмотрены характерные нарушения этих катаболических путей у человека. ПРЕВРАЩЕНИЕ УГЛЕРОДНОГО СКЕЛЕТА ОБЫЧНЫХ 1 -АМИНОКИСЛОТ В АМФИБОЛИЧЕСКИЕ ИНТЕРМЕДИАТЫ Превращение углеродных скелетов аминокислот в амфиболические интермедиаты было установлено при изучении различных режимов питания, проведенном в период 1920 — 1940 гт. Эти данные, подтвержденные и расширенные в исследованиях с использованием меченых аминокислот (в период с 1940 Глава 31 318 гликоген («глюкоген- жир («автогенные» ные» аминокислоты) аминокислоты) гликоген или жир («глюкогенные» илн «кетогенные» ами- нокислоты) А!а Нур Ага Мег Акр Рго Суз Бег Яц ТЬг О1у у'а1 Н(з 11е )уа РЬе Тр Туг Агд 6!и го )т!т Глутамат А1» суе Оу Нур нег Т а-Кетогпутарет йе Ее« Ър йе Сукцинил.СоА Мег уе! Ц«ч Цикл лимонной кислоты Ацетип-СоА туг рье окселоацетат Ацетоацетип-СоА Асов ртат Ее« ьуе рье тр Ту~ Аеп Рис.
31Л. Амфиболические интермелиаты, образующиеся из углеродных скелетов аминокислот. по 1950 г.), сформировали представления о взаимо- превращениях углеродных скелетов жиров, углеводов и белков и позволили установить, что аминокислоты могут превращаться либо в углеводы (13 аминокислот), либо в жиры (одна аминокислота), либо н в углеводы, и в жиры (5 аминокислот) (табл. 31.1). Хотя детальное обьяснение этих взаимопревращений в то время не представлялось возможным, было, однако, установлено, что они действительно происходят. Как именно они происходят, схематически показано на рис.
31.1. В дальнейшем изложении индивидуальные аминокислоты будут сгруппированы на основе того, какой из амфиболических интермедиатов является конечным продуктом их катаболизма. Ранней стадией катаболизма аминокислот, часто первой реакцией, является удаление и-азота. Обычно (но не всегда; исключениями являются пролнн, гндроксипролин, лизин) это осуществляется путем переаминирования. Азот после отщепления включается в общий метаболический пул. В зависимости от потребностей организма он может реутилизироваться в анаболических процессах (например, в синтезе белка) или, при его избытке, включиться в мочевкну и экскретироваться (см. гл. ЗО). Остающийся после отщепления азота углеродный скелет в большинстве случаев являе- Таблица 31.1. Судьба углеродного скелета обычных 1:а- аминокислот Превралгаются в амфиболнческне ннтермелиаты, нз которых образу ются тся просто окисленным углеводородом н не может быть идентифицирован как специфическое производное аминокислоты.
Он деградирует далее до амфиболических интермедиатов в результате реакций, подобных реакциям катаболизма других окисленных углеводородов (например, линеиных или разветвленных жирных кислот). Аналогия с другими путями метаболизма, особенно с метаболизмом жирных кислот (см. гл. 24), поразительно велика. Так, углерод- К!!пинки и!зн !эь !! Рид)!псо ! и!с !Счц!! и ти!нкпс.
!нп! 319 О у~ С О сн 1::::::::3 Оксан оацетат О Ф С ! сн ! н- С-ин г СОО 1 -Аспарагии С О Сн ! н -с! СОО 1.-Аспартат НО НН РУИ А! А Аспарагииаав ный скелет аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцина. изолейцнна и валина) деградирует в результате реакций, аналогичных реакциям ката- болнзма жирных кислот. Возможно, по тем же причинам, которые упоминались для аспарагина и аспартата, не зарегистрировано метаболических нарушений глутамннглутаматного катаболического пути. АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ ОКСАЛОАЦЕТАТ Аснараган н аспартат П ролан Все 5 углеродов 1.-пролина переходят в акетоглутарат (рис.
31.3, слева). Пролин окисляется в дегидропролнн, который при присоединении воды превращается в глутамат-у-полуальдегнд. Последний далее окнсляется в глутамат, нз которого при переаминированин образуется а-кетоглутарат. Метаболические нарушения в катаболизме пролин». Описано два генетически различных типа гиперпролинемии. Оба типа †т 1 и тип 11 †наследуются, вероятно, по аутосомно-рецессивному типу. Хотя в половине зарегистрированных случаев наблюдалась умственная отсталость, оба типа гиперпролинемии не считаются опасными для здоровья. А.
Гиперпроливемия типа!. Участком метаболнческого блока при гиперпролинемии типа 1 является пролнндегидрогеназа (рис. 31.3). В отличие от гиперпролинемии типа П в этом случае не наблюдается нарушений в катаболизме гидроксипролина. На экспериментальной модели гиперпролинемии типа 1, мышах линии Рго/Ке, показано, что активность пролиндегидрогеназы печени составляет только 10% от нормы. У гетерозигот типа 1 гиперпролинемия выражена в легкой форме. Б. Гииериролинемия типа Н. Степень гиперпролинемии в этом случае выше, чем при гиперпролннемни типа 1. Моча содержит А!-пнрролин-3-гидрокси-5-карбоксилат.
При гиперпролннемии типа 11 участком метаболического блока является дегндрогеназа, катализнрующая окисление Все четыре углерода аспарагина и аспартата переходят в оксалоацетат при участии аспарагиназы и трансаминазы (рнс. 31.2, верхняя часть). На этом коротком участке катаболического пути не найдено метаболических нарушений; возможно, любой дефект в функционировании трансаминазы оказывается несовместим с жизнеспособностью организма. Трансаминазы выполняют ключевые анаболические и катаболические функции в метаболизме различных аминокислот (см. гл. 29 и следующий ниже текст). АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ а-КЕТОГЛУТАРАТ Глутамнн н глутамат Катаболизм глутамина и глутамата протекает подобно катаболизму аспарагина и аспартата, но с рбразованием а-кетоглутарата †метиленовогогомолога оксалоацетата (рис.
31.2, нижняя часть). В то время как глутамат и аспартат являются субстратами одной и той же трансаминазы, дезамидирование аспарагина и глутамина осуществляется различными ферментами. Ферменты, обладающие двойной специфичностью (глутаминазной н аспарагиназной), обнаружены у некоторых бактерий. Ф О О ф О ! НО НН+ г х 1 ОРУй А1 А О Сн, сн Сн ! ! !тр~ г ~юЯ н"с-ин ~ ф~-с~фу С=О ! ! СОО СОО СОО 1 -Гпутамии 1.-Гпутамат а-Кето г путарат Рис. 3!.2. Катаболизм !-аспарагина (ввсрхг1 и 1-глутамина (вник! 1, приводящий к образованию !!чфиболн !сских интермедиатов. РУК-.- пируват, АЕА -- алании.
На этом и послслукнцих рисунках выяснены функциональные !Руины, уча- ствую!цис в химичсских прсврагнсниях. Глава Л нн+ з Й» сн,. сн ",,Г~ СН2 СН2 в о г:про 'г.-йргинии Н,О АО+ АОН+ Н+ Еаоееемиа ( т о И о К-Орнитин ермемта~иемй| РОЦ~ ~~з сн, СН О- сн, с К-Гпутамат Гпопуапьдегмй Н20 АО НАОН+ Н' ,ФВазн' '1" О сн, сн ой я о о К.Гпутамат !а О й О СН2 С О с сн, с И И о О а.кетогпутарат Рве. 313.
Квтаболизм 1.-пролива (сггсеа) и Е-вргинппв (сгграгга). приволвппей к образованию Е-кетоглутврвтв. Цифры в кружочках указывают места метвболических нврутпеппй при: 1--гиперпролипемвн типа 1, 2 — гиперпролвпемии типа В, 3 — гипервргипипемии (ем. гл. 30). Аргннин глутамат-у-полуальдегида в глутамат (рис. 31.3). Поскольку та же дегидрогеназа функционирует и при катаболизме гидроксипролина, катализируя окисление у-гидрокси-Ь-глутамат-у-полуальдегида в эритро-у-гндрокси-Ь-глутамат (рис.
31.12), нарушается катаболнзм не только пролина, но и гидроксипролина. У гетерозигот по типу Ц (в отличие от гетерозигот по типу 1) гиперпролинемия не наблюдается. нн' з 1 П "ЙФ)твг о Из аргинина и гистидина также образуется акетоглутарат; при этом из данных шестиуглеродных аминокислот должно быть удалено по одному атому углерода, а также два (гистидин) или три (аргннин) атома азота. В случае аргинина для этого требуется всего одна стадия: гндролитическое отщепление гуанидиновой группы, катализнруемое аргиназой. Катабгстнз.н уелероднога скелета алшнокислот Г~~ ! н2Й+ Й -0 о К-Гиотиаии Йн+ а Гистидии н Й Й -о~ 4ф ~а~а уроиаиат г~~ ни Й О~ .
СН2~СН О с 2 П о -О~, СН2, СН СН2 С л н о о Й. Формиааатотиутамат нафе ° ЙВ-О рм о Н4Ф мт С-Гаутамат о сн, ес, о С СН2 С П Н о о а.кетопатарат 1573 Образующийся продукт — орнитин далее вступает в реакцию переаминирования по Ь-аминогруппе, в результате образуется глутамат-у-полуальдегид, который затем превращается в и-кетоглутарат, как это описано выше для пролива (рис.
31.3). Гипераргининемия — метаболическое нарушение катаболизма аргинина, обусловленное недостаточностью фермента аргиназы печени, рассматривалось в гл. 30 в связи с метаболическими нарушениями цикла мочевины. Для удаления из гистидина илишних» атомов углерода и азота требуется 4 реакции (рис. 3! .4). При дезаминировании гистидина образуется уроканат. Превращение уроканата в 4-имидазолон-5-пропионат, катализируемое уроканазой, включает присоединение воды и внутримолекулярный окислительно-восстановительный процесс.
Превращение 4-имидазолон-5-пропионата может идти по ряду путей; 'на пути образования а-кетоглутарата сначала происходит гидролнз с образованием Х-формимнноглута мата, далее форм иминогруппа переносится на и-углерод тетрагидрофолата, при этом образуются глутамат и 1тР-формиминотетрагидрофолат. У пациентов, страдающих от недостатка фолиевой кислоты, последняя реакция частично или полностью блокируется и Х-формиминоглутамат экскретируется с мочой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
