obshaya_tsitologia (1120994), страница 81
Текст из файла (страница 81)
Обычным является то, что участок некрозаподвергается атаке лейкоцитов и в зоне некроза развивается воспалительнаяреакция (рис. ).АпоптозВ процессе развития организмов и их функционировании во взросломсостоянии постоянно происходит гибель части клеток, но без их физическогоили химического повреждения, происходит как бы их "беспричинная" смерть.Гибельклетокпроисходитпрактическинавсехстадияхонтогенеза.Многочисленны примеры отмирания клеток без повреждения при эмбриогенезе.Так отмирают клетки вольфова и мюллерова каналов при развитии мочеполовойсистемы у позвоночных, погибает часть нейробластов и гонадоцитов, погибают433клетки при метаморфозах насекомых и амфибий (резорбция хвоста уголовастика и жабер у тритона) и т.д.Во взрослом организме также постоянно происходит "спонтанная" гибельклеток.
Миллионами погибают клетки крови нейтрофилы, клетки эпидермисакожи, клетки тонкого кишечника – энтероциты. Погибают фолликулярныеклетки яичника после овуляции, погибают клетки молочной железы послелактации. Таких примеров много. Особенно много примеров гибели клеток безнепосредственного их повреждения при различных патологических процессах.Например,кастрация(удалениесеменников)вызываетгибельклетокпростатической железы, удаление гипофиза приводит к гибели клетокнадпочечников. Другой пример – гибель шванновских клеток при дегенерацииаксона. Шванновские клетки в поврежденном периферическом нерве взрослогоживотного, так же как и клетки-сателлиты и чувствительные нейроны всоответствующих спинномозговых узлах, погибают.Эти наблюдения наводят на мысль, что клеточная смерть регулируетсямежклеточными взаимодействиями различным образом.
Множество клетокмногоклеточного организма нуждается в сигналах на то, чтобы оставатьсяживыми. В отсутствии таких сигналов или трофических факторов в клеткахразвиваетсяпрограмма«самоубийства»илипрограммируемойсмерти.Например, клетки культуры нейронов погибают при отсутствии фактора ростанейронов (NGF), клетки простаты гибнут в отсутствии андрогенов семенника,клетки молочной железы погибают при падении уровня гормона прогестерона ит.д. С другой стороны, клетки могут получать сигналы, которые в клеткахмишенях запускают процессы, приводящие к гибели по типу апоптоза.
Так,гидрокортизон вызывает гибель лимфоцитов, а глютамат – нервных клеток вкультуре ткани, фактор некроза опухоли (TNF) вызывает гибель самыхразличных клеток. Тироксин (гормон щитовидной железы) вызывает апоптозклеток хвоста головастиков. Кроме этого существуют ситуации, когда434апоптическая гибель клетки вызывается внешними факторами, например,радиацией.Понятие «апоптоз» было получено при изучении гибели части клетокпечени при неполной перевязке портальной вены. Было обнаружено, что приэтом наблюдается своеобразная картина клеточной смерти, которая затрагиваетлишь отдельные клетки в паренхиме печени. Процесс начинается с того, чтоклетки теряют контакты с соседними клетками, они как бы сморщиваются(первоначальное название этой формы гибели shrinkage necrosis – некрозсжатием клетки), в ядрах по их периферии происходит специфическаяконденсация хроматина, затем ядро фрагментируется на отдельные части, вследза этим сама клетка фрагментируется на отдельные тельца, отграниченныеплазматической мембраной – апоптические тельца.
Апоптоз -процесс,приводящий не к лизису, не к растворению клетки, а к ее фрагментации,распаду. Судьба апоптических телец тоже необычна: они фагоцитируютсямакрофагами или даже нормальными соседними клетками. При этом неразвивается воспалительная реакция.Важно отметить, что во всех случаях апоптоза, во время ли эмбриональногоразвития, во взрослом ли организме, в норме или при патологическихпроцессах, морфология процесса гибели клеток очень сходна. Это можетговорить об общности процессов апоптоза в разных организмах и в разныхорганах.Исследования на разных объектах показали, что апоптоз есть результатреализации генетически запрограммированной клеточной гибели. Первыедоказательства наличия генетической программы клеточной смерти (ПКС) былиполучены при изучении развития нематоды Caenorhabditis elegans.
Этот червьразвивается всего за 3 суток и его малые размеры позволяют проследить засудьбой всех его клеток, начиная с ранних этапов дробления до половозрелогоорганизма.435Оказалось, что при развитии C.elegans образуется всего 1090 клеток, изкоторых часть нервных клеток в количестве 131 штуки спонтанно погибаетпутем апоптоза, и в организме остается 959 клеток. Были обнаружены мутанты,у которых процесс элиминации 131 клетки был нарушен.
Были обнаружены двагена ced-3 и ced-4, продукты которых вызывают апоптоз 131 клетки. Если умутантных C.elegans эти гены отсутствуют или изменены, то апоптоз ненаступает и взрослый организм состоит из 1090 клеток. Был найден и другойген – ced-9, который является супрессором апоптоза: при мутации ced-9 все 1090клеток погибают.Аналог этого гена был найден у человека: bcl-2-ген также является супрессоромапоптоза различных клеток. Оказалось, что оба белка, кодируемые этимигенами, Ced-9 и Bcl-2, имеют один трансмембранный домен и локализуются вовнешней мембране митохондрий, ядер и эндоплазматического ретикулума.Система развития апоптоза оказалась очень сходной у нематоды ипозвоночных животных, она состоит из трех звеньев: регулятор, адаптер иэффектор.
У C.elegans регулятором является Ced-9, который блокируетадаптерный белок Ced-4, который в свою очередь не активирует эффекторныйбелок Ced-3, протеазу, которая действует на белки цитоскелета и ядра.У позвоночных система ПКС более сложная. Здесь регулятором являетсябелок Bcl-2, который ингибирует адаптерный белок Apaf-1, стимулирующийкаскад активации специальных протеиназ – каспаз.ТаблицаРазвитие процесса программированной клеточной смерти(апоптоза)РегуляторC.elegans Ced-9Позвоночн Bcl-2АдаптерCed-4Apaf-1ЭффекторCed-3Casp 9РезультатПКСCasp 3РезультатПКСые436Каспазы – цистеиновые протеазы, которые расщепляют белки по аспарагиновойкислоте. В клетке каспазы синтезируются в форме латентных предшественников–прокаспаз.Существуютинициирующиеиэффекторныекаспазы.Инициирующие каспазы активируют латентные формы эффекторных каспаз.Субстратами для действия активированных каспаз служат более 60 различныхбелков.
Это, например, киназа фокальных адгезионных структур, инактивациякоторой приводит к отделению апоптических клеток от соседей; это ламины,которыепридействии каспаз разбираются; этоцитоскелетныебелки(промежуточные филаменты, актин, гельзолин), инактивация которых приводитк изменению формы клетки и к появлению на ее поверхности пузырей, которыедают начало апоптическим тельцам; это активируемая протеаза CAD, котораярасщепляет ДНК на олигонуклеотидные нуклетосомные фрагменты; этоферменты репарации ДНК, подавление которых предотвращает восстановлениеструктуры ДНК, и многие другие.Одним из примеров разворачивания апоптозного ответа может являтьсяреакция клетки на отсутствие сигнала от необходимого трофического фактора,например, фактора роста нервов (NGF) или андрогена (рис. 355). В цитоплазмеклеток в присутствии трофических факторов находится в неактивной форме ещеодин участник реакции – фосфорилированный белок Bad.
В отсутствиитрофического фактора этот белок дефосфорилируется и связывается с белкомBcl-2 на внешней митохондриальной мембране и этим ингибирует егоантиапоптозныесвойства.Послеэтогоактивируетсямембранныйпроапоптический белок Bax, открывая путь ионам, входящим в митохондрию. Вэто же время из митохондрий через образовавшиеся в мембране поры вцитоплазму выходит цитохром С, который связывается с адаптерным белкомApaf-1, который в свою очередь активирует прокаспазу 9. Активированнаякаспаза 9 запускает каскад других прокаспаз, в том числе каспазу 3, которыебудучи протеиназами, начинают переваривать мешенные белки (ламины, белки437цитоскелета и др.), что вызывает апоптическую смерть клетки, ее распад начасти, на апоптические тельца.Апоптические тельца, окруженные плазматической мембраной разрушеннойклетки,привлекаютотдельныемакрофаги,которыеихпоглощаютипереваривают с помощью своих лизосом.
Макрофаги не реагируют на соседниенормальные клетки, но узнают апоптические. Это связано с тем, что приапоптозенарушаетсяасимметрияплазматическоймембраныинаееповерхности появляется фосфатидилсерин, негативно заряженный фосфолипид,которыйвнормерасполагаетсявцитозольнойчастибилипиднойплазматической мембраны. Таким образом путем избирательного фагоцитозаткани как бы очищаются от погибших апоптозных клеток.Как указывалось выше, апоптоз может быть вызван целым рядом внешнихфакторов, таких как радиация, действие некоторых токсинов, ингибиторовклеточного метаболизма.Как уже говорилось, необратимые повреждения ДНК вызывают апоптоз. Этосвязано с тем, что накапливающийся транскрипционный фактор, белок р53, нетолько активирует белок р21, который ингибирует зависящую от циклина киназуи останавливает клеточный цикл в G1 или G2 фазе (см.
рис. 353), но и активируетэкспрессию гена bax, продукт которого запускает апоптоз.Избирательные повреждения митохондрий, при которых в цитоплазмувысвобождается цитохром С, также являются частой причиной развитияапоптоза. Особенно митохондрии и другие клеточные компоненты страдают приобразовании токсически активных форм кислорода (АТК), под действиемкоторых во внутренней мембране митохондрий образуются неспецифическиеканалы с высокой проницаемостью для ионов, в результате чего матриксмитохондрийнабухает,авнешняямембранаразрывается.Приэтомрастворенные в межмембранном пространстве белки вместе с цитохромом Свыходятвцитоплазму.Средиосвободившихсябелковестьфакторы,активирующие апоптоз, и прокаспаза 9.438Многие токсины (рицин, дифтерийный токсин и др.), а также антиметаболитымогут вызывать гибель клеток путем апоптоза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
