В.И. Иванов - Генетика (1117686), страница 88
Текст из файла (страница 88)
Внедрение трапс1енных комаров в природную экосистему приведет к снижению заболеваемости малнрией. !'атличия индивидуальных отнспчн орпши ~ма хозяина на инфекционный агент, лсп:рминиронапы генетически. Необходимо идентифицировать семейства гешч!ч, учнс сную~ них в модификации восприимчивости к заболеваниям. Например, в случае малярии это гены серпонидноклеточности н наследственного овалоцнтоза, что слслуст учитывать при оценке эффективности противомалярийной вакцины. Обнаружш ~ив мутаций, изменяющих структуру хемокинового рецептора (он участвует н проникнонении ВИЧ в клетку) и проявляющихся выраженной резистентностью к 1 й ) ИДу, послужило толчком к разработке нового подхода к терапии этого заболсна- ~ (ня — создания аналога хемокинового рецептора, препятствующего проникновению вируса в клетки.
Можно надеяться, что полученные знания о тонких механизмах оршнизма против инфекционных агентов помогут нам в поиске наиболее логи шых пушй лечения большинства инфекционных болезней. Анализируя вместе данные о структуре геномов патогенных организмов, геномон ~ ~ереносч иков заболеваний, а также генома человека, можно выявлять причи| ~ ы и~ ы динидуальных различий в восприимчивости к ряду заболеваний в человеческих популяциях. Такие исследования позволят более эффективно использовать информацию о распространении инфекционных заболеваний внутри тех или иных популя~ ций и прогнозировать эпидемиологическую обстановку в отношении «новых» опасных инфекций, например, одного из вариантов болезни Крсйтцфельда — Якоба, фа~альной инсомнии, новых штаммов вируса гриппа, хантавирусов. Это обеспечит своевременную разработку новейших подходов к профилактике этих заболеваний.
Пенная информация может быть получена при расшифровке геномов таких хорошо изученных биохимически и генетически модельных организмов, как нематода Сионизма !чг!гг!» е!ива п», плодовая мушка Рю»ор6!а чае!алова»гас и дрожжи иосси и тпчусс» с«тем»ае. Известно, например, что процессы старения могут быть связаны с ослаблением механизмов защиты от вредных воздействий эндогенных и экзогенных оксида пчш на ДН К и белки. Такая физиологическая система может быть чрезвычайно конссрнативной и присутствовать у эволюционно далеких видов. И действительно, у яро юфилы обнаружена копия аллельного варианта гена нематоды (НаУ2), участвующег о и процессе старения.
Простота генома рыбки Рап!о также открывает хорошие перспективы для иле~ и чифнкации и изучения функций генов, которые сохранились на протяжении энолю~гии. Для идентификации кодируюших последовательностей и регуляторных районон н геноме человека и патогенных организмов наибольшее значение играет изучение генома мыши. Это связано с наличием у мыши и человека больших сегмент ггон хромосом, имеющих одинаковый порядок расположения генов (синтення).
К тому же ряд болезней мыши сходны с таковыми у человека. Используя методику эмбрио1~альных стволовых клеток, можно «нокаугировать» гены по одному и исследовать их функции, а также воспроизводить не существующие в природе у мыши аналоги:ыболенаний человека. Изучение вариа~гнй клинического фенотипа моногенных Гюлезней иа мышах, подвергнутых аучбридингу, позволяет выявлять гены, мсннюпгие течение таких заболеваний, и |ихгччгичч шнцюгичные гены-модификаторы у челове- 366 Чпгвь 7 Одилия ееяевика ка, Таким образом, мыши служат хорошей моделью при расшифровке молекулярных механизмов патогенеза как моногенных, так и сложных мультифакториальных заболеваний.
Чрезвычайно полезны они и при испьпании новых лекарственных средств. Проекты по картированию и секвенированию геномов растений направлены на выявление генов, контролирующих рост, плодовитость, устойчивость к патогенам, а также на «конструирование» трансгенных растений с необычными свойствами, напримерр: картофеля, вырабатывающего токсичный для колорадского жука белок; риса, продуцируюшего провитамин А, необходимый для профилактики заболеваний глаз и инфекций, и других. На основе генетически модифицированного картофеля получена и испытана рекомбинантная вакцина против гепатита В (поверхностный антиген).
Разрабатываются подобные съедобные вакцины против холеры, кори и вируса папилломы человека, участвующего в развитии рака шейки матки. Информация о геноме высокоурожайных и устойчивых к неблагоприятному воздействию среды растений используется не только в генной инженерии, она чрезвычайно важна для анализа геном ов у других организмов. Например, анализ взаимодействия разных генов у растений, в результате которого меняется их фенотип 1скажем, рост и устойчивость к болезням у томатов), указывает направление поиска похожих меха- ~ ~измов, действующих у животных и человека. Методики, применяемые для переноса генов у растений, выяснение их достоинств и недостатков, позволяют избежать ошибок при использовании аналогичных подходов в генной терапии человека.
Достижения функциональной геномики уже сейчас находят применение в меди~ 1ииской практике, За последние 20 лет идентифицировано около 1700 генов, муга~ ~ни в которых приводят к моногенным болезням, выявлено =100 генов, обусловливающих различные формы рака. Установлено, что моногенные болезни характеризуются значительным клиническим полиморфизмом даже внутри семей с одинаковой мутацией. Тяжесть клинической картины определяется присутствием в генотипе различных модифицирующих генов, действие которых часто отсрочено. Средовые факторы также могут изменять фенотип.
Эти данные используются для определения носнтельства мутаций, популяционного скрининщ, пренатальной диагностики. Молекулярнобиологический подход оказался полезным и при изучении канцерогенеза. Данные о механизмах трансформации протоонкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста позволили классифицировать определенные опухоли по характеру экспрессии различных наборов генов, а благодаря технологии микрочипов удалось показать, что разные варианты генной экспрессии определяют различный прогноз.
Этот факт дает возможность сделать терапию рака более функционально направленной. Например, при формах рака, сопровождающихся низкой активностью тирозинкиназы, вместо радио- и химиотерапии, уничтожающих и злокачественные и здоровые клетки, можно назначать больным тирозинкиназу, действующую только на клетки опухоли. ДНК-диагностика помогает выявлять носителей мутаций и проводить своевременное профилактическое лечение пораженных индивидов. Например, диспансеризация и своевременное хирургическое лечение носителей гена семейного аденоматозного полипоза могут предотвратить развитие у них рака толстой кишки. Исследования по ДНК-диагностике и терапии рака по су- б»ана ГК йномини и,н намина >неннали, ии > и ясла золько > мчание>ь но, возмож>в>, по го време»см они послухп>т Основой Ш>я Ш»работки нро>рамм нонуляцишни>п>сюнн>н>на рака. Для исследования генов мульти>шн>ых сисшм, обусловливающих развитие мультифакп>риальныхзаболеваниИ, вос>юв>юм»рименяетсядваподхода: изучс»ис хш шидатных генов и анализ сцеплс»ия.
Однако в ряде случаев при изучении э юИ >ру>н>ы патологии необходимо сравнение полных геномов. Использование пол>юнлюмного скрининга позволило идентифицировать ген предрасположенности к диабету второго типа, продукт которого является представителем кальпаинподобцого цистеин оного семейства цротеаз. Этот результат может свидетельствовать о сушест>ювании до сих пор не описанного пути регуляции метаболизма глюкозы и, следовательно, о недостаточности наших знаний о биохимических процессах, происходящих в организме, и непонимании механизмов развития мультифакториал ьн ы х заболеваний.
Индивидуальная вариабельность ответа на прием лекарственных препаратов»ослужила основой для развития нового направления исследований — фармакогеномики. Эта область геномики изучает вклад генетической компоненты в токсичность и эффективность лекарственного препарата для данного организма. Было обнаруженоо, например, что у людей, страдающих недостаточностью глюкозо-6-фосфат-лсгидро ген азы, в ответ на проти во малярийные и другие оксиданты возни кает тяжелая гемолитическая анемия. Эффективносп и токсичность противотуберкулезного препарата изониазида обусловлены скоростью инактивации этого лекарства у ко»- кретного больного.
Такие исследования создают предпосылки для подбора лекарственного препарата и его дозы строго индивидуально, в соответствии с данными ДНК-типирования и биохимичесими особенностями каждого пациента. В популяциях с высокой часппой побочных эффектов на лекарственный препарат, ис> юльзуемый для лечения распространенного заболевания, генетический скрининг проводить особенно важно. Идентификация генов резистентности к лекарсп>с>ннам препаратам у патогенных организмов позволяет скринировать их популяции с > юмощью ДНК-технологии.
Подобные эпидемиологические исследования необходимыы для повышения эффективности терапии инфекционных заболеваний в каждоИ конкретной популяции. Данные функциональной геномики должны учитываться не только в терапии широко распространенных заболеваний, на их основе разрабатываются новые методы лечения моногеных заболеваний. К таким методам можно отнести генную терапию и терапию стволовыми клетками (гл. 26). Несмотря на колоссальные возможности геном ных технологий для профилактики, диагностики и лечения заболеваний, не следует пренебрегать традиционными подходами и методами клинической медицины. Более того, стремительное развитие геном ики привело к постановке ряда вопросов о целесообразности, эконом ическоИ эффективности, безопасности и доступности использования ряда ее результап>в, а использование геномных технологий породило ряд биоэтических, социальных и правовых проблем.
чнатае д Общее;елемика 18.2Л. БИОЭТИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ГЕНОМИКИ В ХХ веке к традиционным методам и средствам мели цинского вмешательства добавились новые, атом числе, генетические. На протяжении !00 лет своего развития генетика человека и меди цинская генетика поступательно продвигались по пути: !) выявления наслелсгвенной природы отдельных признаков и недугов человека, 2) демонстрации приложимости к человеку правил Меиделя и хромосомной теории наследствен ности, 3) разработки базовых генетико-статистических методов прогноза здоровья в семьях. В насюяпзее время известно, что носителем генетической информации, передающейся от родителей клетям, служит ДНК хромосом клеточных ядер, составляющая его геном. Одна из основных функций ДНК вЂ” кодирование генетических текстов (генов), определяющих время, место и интенсивность синтеза каждого белка в организме.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
